导读
近日，四川大学余达刚与叶剑衡课题组通过连续光诱导电子转移（ConPET）策略，实现了可见光催化CO2参与的环胺化合物C-N键羧基化反应。同时，这也是氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的首例光催化还原开环反应。其次，通过该策略可将多种易得的环胺转化为有价值的β-、γ-、δ-和ε-氨基酸，收率适中至优异。此外，该策略无需使用过渡金属催化剂，具有底物范围广泛、反应条件温和、选择性高和官能团耐受性良好等特点。机理研究表明，ConPET可能是生成高活性光催化剂的关键，使得环胺能够被还原活化，后续生成碳自由基和碳负离子作为关键的中间体。文章链接DOI：10.1002/anie.202217918
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
二氧化碳（CO2）参与的羧基化反应是一种用于构建重要羧酸及其衍生物的有效方法。近年来，可见光催化由于具有绿色、条件温和且对环境友好等特点，被广泛运用于CO2参与的还原羧基化反应中，通过使用有机还原剂作为温和的电子供体，避免了敏感有机金属试剂的制备和使用，提高了反应的步骤经济性和实用性。然而，由于产生活性光催化剂过程中的能量损失，单光子吸收过程的光催化体系往往还原能力有限，很难实现惰性底物的羧基化反应（Scheme 1A）。相反，连续光诱导电子转移（ConPET）能够在单个催化循环中吸收两个光子，可作为解决上述挑战的一种有效策略（Scheme 1B），但人们很少将ConPET策略用于实现CO2参与的羧基化反应（例如最近报道的Nat. Catal. 2022, 5, 832-838）。
另一方面，氨基酸（AAs）是天然产物、药物、生物活性分子和材料等中常见的结构单元。除了α-氨基酸，其它种类的氨基酸，如β-、γ-、δ-和ε-氨基酸也因其在药物化学和有机合成中的广泛应用而备受关注（Figure 1）。然而，与α-氨基酸的众多合成方法相比，β-、γ-、δ-和ε-氨基酸的合成方法要少得多。由于环胺的开环反应是合成各种官能团化胺类化合物的重要方式，作者设想，能否开发一种通用策略来实现环胺中C-N键的还原羧基化反应，合成不同的氨基酸（Scheme 1B）。同时，由于CO2的热力学稳定性和动力学惰性，CO2是一种弱亲电试剂，环胺可能发生多种副反应，如环加成、还原质子化、自偶联、低聚和聚合反应等，都与所设计的羧基化反应高度竞争。尽管存在这些挑战，四川大学余达刚与叶剑衡课题组最近报道了首例可见光催化CO2参与的环胺类化合物C-N键还原羧基化反应，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸衍生物（Scheme 1C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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首先，作者以N-Boc-2-苯基氮杂环丁烷 1a与CO2（1 atm）作为模型底物，进行了相关反应条件筛选（Table 1）。当以2 mol% 4DPAIPN作为光催化剂，DIPEA（2 eq.）作还原剂，Cs2CO3（1 eq.）作碱，30 W蓝色LEDs作为光源，DMAc溶剂中室温反应24 h后，盐酸淬灭，可以88%的分离收率得到产物2a。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对2-芳基氮杂环丁烷底物1的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当底物1中的PG为-Boc、-COOEt、-Piv以及-Bz时，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2d，收率为70-88%。其次，当底物1中的芳基上含有不同电性的取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物2e-2m，收率为58-95%。此外，含有萘基取代的底物1n，可以70%的收率得到产物2n。三环化合物1o，也是合适的底物，可以72%的收率得到产物2n，dr为2.6:1。含有三级C-N键的底物1p，也可以83%的收率得到产物2p。
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紧接着，作者对2-羰基氮杂环丁烷底物3的范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，当底物3中的R为一系列烷基与芳基取代时，均可顺利反应，获得相应的产物4a-4l，收率为42-86%。
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同时，作者还对2-芳基氮杂环丙烷底物5的范围进行了扩展（Table 4）。首先，当底物5中的PG为-Boc与-Bz时，均可顺利反应，获得相应的产物6a-6b，收率为53-94%。其次，当底物5中的芳基上含有不同电性的取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物6c-6k，收率为64-88%。含有三级C-N键（5l）或三环底物（5m），也是合适的底物，获得相应的产物6l-6m，收率为69-89%。
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值得注意的是，通过进一步条件的优化发现，一系列不同取代的吡咯烷和哌啶衍生物，均可顺利进行光催化羧基化反应，获得相应的产物8a-8j，收率为38-66%（Table 5）。
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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，克级规模实验，同样能够以71%收率得到产物2a。其次，2a在酸性条件下脱保护后，可以定量的收率得到化合物9。2a在使用NaBH4进行还原后，可以91%的收率得到化合物10。10经进一步的分子内环化脱水后，可以76%的收率得到环化产物11。2a在标准的多肽缩合条件下，可以83%的收率得到二肽12。2a经分子内的环化后，可以80%的收率得到2-吡咯烷酮产物13。
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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验研究（Scheme 3）。首先，自由基捕获实验表明，反应可能形成了苄基自由基（Scheme 3A）。其次，氘代实验表明，反应过程中可能存在苄基碳负离子（Scheme 3B）。此外，当使用另一种亲电试剂（丙醛）来捕获碳负离子，可以66%的收率得到δ-氨基醇16（Scheme 3C）。
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同时，Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，DIPEA对激发态光催化剂的还原淬灭更为有利（Figure 2A）。CV实验表明，1a很难被还原。同时，氮杂环丙烷和吡咯烷的还原电势也很低（Figure 2B）。
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此外，作者还通过19F NMR对ConPET的过程进行了研究（Figure 3）。首先， 3DPAFIFN与DIPEA难以发生有效的电子转移（step 1），需要在光照下形成激发态光催化剂3DPAFIFN*，才会与DIPEA发生电子转移，生成3DPAFIPN•−（step 2）。同时，3DPAFIPN•−无法有效地将电子转移到1h（step 3），而是进一步被光激发为3DPAFIPN•−*，才可与1h发生单电子转移（SET），转化为3DPAFIFN（step 4）。此外，1H NMR光谱与19F NMR光谱的实验结果一致，两者都支持ConPET过程存在于光催化C-N键的羧基化反应。
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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 4）。首先，在蓝色LEDs照射下，PC可转化为激发态PC*，通过DIPEA进行还原淬灭，可生成PC•−和自由基阳离子DIPEA• 。PC•−可进一步吸收光子，生成PC•−*。1a与PC•−*经SET后，可生成自由基阴离子A，并再生PC。其次，中间体A经C-N键的断裂，生成苄基自由基B。随后，B在另一光催化循环中进行SET还原，生成苄基碳负离子C。最后，C对CO2进行亲核进攻，可生成目标产物。
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总结
四川大学余达刚与叶剑衡课题组通过连续光诱导电子转移（ConPET）策略，实现了首例可见光催化CO2参与的环胺化合物C-N键羧基化反应，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸。值得注意的是，该策略也是氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的首次光催化还原开环反应。此外，该策略无需使用过渡金属催化剂，具有底物范围广泛、反应条件温和、选择性高、官能团耐受性良好、易于扩展等特点。机理研究表明，ConPET可能是生成高活性光催化剂的关键，使得环胺能够被还原活化，后续生成碳自由基和碳负离子作为关键的中间体。
文献详情：
Lin Chen, Quan Qu, Chuan-Kun Ran, Wei Wang, Wei Zhang, Yi He, Li-Li Liao, Jian-Heng Ye*, Da-Gang Yu*. Photocatalytic Carboxylation of C−N Bonds in Cyclic Amines with CO2 by Consecutive Visible-Light-Induced Electron Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2023
