最近关于郑州疫情防控的各类新闻层出不穷。不光是郑州，全国范围内广州的疫情也同样值得关注。近期国内疫情突然爆发的原因是这此次传播的病毒正是新版的奥密克戎BA5.2，不仅传播能力强，传播速度快，而且隐秘性也变强了。因此很容易多点散发或集中爆发。简单来说就是感染者的症状会比较轻，更难被第一时间察觉。
其次新冠病毒普遍存在于世界各国，是我国不断出现疫情的直接原因。新冠疫情爆发之初，我们希望它能像当年的非典疫情一样很快被控制，或者说，尽快从人类世界消失，但是，新冠病毒远比非典病毒要难对付得多。还有一点，以美国为首的一些西方国家在抗疫方面的错误政策，无形地纵容了新冠病毒的传播，使得其后来普遍存在于世界各国。
更重要的是新冠病毒不断发生变异，是新冠疫情频发的深层原因。最新的新冠病毒已经发展到了奥密克戎毒株BF.7和XBB。新冠病毒是人类过去百年遭遇的最强大对手，它在和人类直接对抗的同时，也在通过不断地变异适应人类。先是变异毒株阿尔法、贝塔、伽玛，然后是变异毒株德尔塔，再后是变异毒株奥密克戎，就今后而言，新冠病毒还可能发生新的变异。
就目前的防措施而言最有效的仍然是接种疫苗，目前国内普及的仍然是第三针加强针疫苗。中国虽然还没有明确接种第4剂疫苗的计划，但在疫情不乐观的新疆部分地区，已经开展第4剂疫苗接种，只是比较低调。乌鲁木齐市的这次接种任务，从定性来说叫做【紧急加强免疫】，但从剂次数来说就是【第4剂】。一位新疆的微博大V@新疆何淼，也晒出了一份伊宁市接种第4剂的手机电子接种凭证，明确无误地显示为第4剂。
目前，全国各地疫情此起彼伏。如果新疆接种第4剂的安全性和效果都经受住考验，其他疫情地区也很可能陆续开展第4剂接种。
然后，是第二代疫苗也来了！
第二代疫苗有两条技术路线：
A路线是多价疫苗，就是把原始毒株和一种或多种变异株组合在一起做成疫苗，扩大疫苗的火力覆盖范围。目前获批的是2价疫苗，更多价疫苗也在研发中。
B路线是改变接种途径，在注射接种之外另起吸入接种，好处是有粘膜免疫，理论上可以在病毒落到呼吸道表面的第一时间消灭之，有可能实现良好的预防感染效果，而不仅仅是预防重症与死亡。
A路线和B路线互不排斥。如果实践证明两者都比第一代疫苗更好，可以结合起来，做成吸入的多价疫苗。
A路线的多价疫苗是一种传统思路，现役的多价疫苗有：脊灰2价/3价疫苗、流感3价/4价疫苗、肺炎13价/15价/20价/23价疫苗、流脑单价/2价/4价疫苗，轮病单价/5价疫苗，宫颈癌2价/4价/9价疫苗。
有没有眼花缭乱的感觉？这些都是已上市的疫苗，非常成熟、效果和安全性都很可靠。因此，新冠疫苗采取多价路线也顺理成章。
国外目前用的多价疫苗，全部基于mRNA技术。mRNA疫苗的常见不良反应发生率高，还有罕见的心肌炎/心包炎，如果做成多价疫苗并反复接种，安全性到底如何，还需继续观察。
陶医生的意思是，mRNA疫苗毕竟才使用两年，我们对其安全性的把握远不如其他传统技术疫苗，这并不是在质疑mRNA疫苗的安全性。前面提到的那些现役多价疫苗，其技术有活疫苗、灭活疫苗、多糖疫苗、蛋白疫苗、重组蛋白疫苗，这些技术路线的应用历史超过30年，安全性非常有把握。
就新冠疫苗而言，在安全性、有效性、成本方面较为平衡的技术路线，陶医生一直认为是重组蛋白疫苗。所以，基于重组蛋白路线去研发多价疫苗，我是非常看好的。
国内研发重组蛋白多价疫苗最快的，应该是神州细胞。
神州细胞有两款在研新冠重组蛋白疫苗：2价疫苗（Alpha毒株 Beta毒株）和4价疫苗（Alpha, Beta, Delta和Omicron），且使用了创新佐剂，刺激免疫应答的效果优于传统的氢氧化铝佐剂。
在前期的研究中，神州的2价疫苗显示出非常广谱的病毒中和效应：针对检测的全部14种主要变异株，中和抗体效价比两个对照的单价疫苗高2~21倍。
此外，神州细胞的4价疫苗也已经在阿联酋开展Ⅲ期临床试验，成为全球首个进入临床Ⅲ期研究的奥密克戎疫苗。
这个临床Ⅲ期研究共入组1800名健康志愿者，其中已种2～3剂灭活疫苗组1350名（阳性对照为国药灭活疫苗），已种2～3剂mRNA疫苗组450名（阳性对照为辉瑞mRNA疫苗），神州细胞的2价疫苗、4价疫苗、和阳性对照疫苗（灭活疫苗或mRNA疫苗）按1:1:1比例随机分配入组。
目前，已经完成灭活疫苗组的数据分析，并于10月18日公示（https://t.cn/A6oNA8eW），mRNA疫苗组的分析尚未完成。现将灭活疫苗组的部分结果介绍如下：
【安全性】
2价疫苗、4价疫苗和灭活疫苗各加强1剂，在安全性方面三者的差异没有统计学意义，且结果与2价疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果高度一致。
【针对Omicron两个变种的免疫效果】
2价疫苗、4价疫苗和灭活疫苗各加强1剂在接种前和接种后28天采血，采用真病毒检测针对Omicron BA.1和BA.5的中和抗体滴度，比较接种后与接种前的抗体提升倍数。各研究组还分为全组和亚组，亚组为接种前中和抗体＜20者。
可以看到：
针对BA.1的中和抗体，灭活疫苗全组和亚组分别提升了2.4和16倍，2价疫苗分别提升了19.4和300.4倍，4价疫苗分别提升了28.1和491.5倍。
针对BA.5的中和抗体，灭活疫苗全组和亚组分别提升了2.1和22.6倍，2价疫苗分别提升了15.9和312.1倍，4价疫苗分别提升了21.1和394.8倍。
结论：免疫效果方面，4价疫苗优于2价疫苗，2价疫苗远优于灭活疫苗。
9月初，国家药监局批准了两款新冠疫苗用于加强免疫，一款是康希诺生物的吸入疫苗（第二代疫苗），一款是丽珠生物的重组蛋白疫苗（第一代疫苗）。这两款疫苗都是单价疫苗，且针对的只是原始毒株（Alpha毒株），面对Omicron变异株，它们的火力多少让人有点担心。
以陶医生对疫苗的深刻理解，神州细胞的2价/4价疫苗都属于第二代疫苗，从免疫效果上完全有资格批准紧急使用加强免疫，特别是4价疫苗。关键是：新冠疫苗还不完美，所以需要饱和式研发，任何比现役疫苗更有优势的疫苗，都应该得到重视。
纠结在于佐剂。
现役国产疫苗里，要么没有佐剂，要么只有最传统的氢氧化铝佐剂，没有任何采用新佐剂的国产疫苗获批过。
使用新佐剂的进口疫苗，倒是批准了不少，包括：使用类病毒体佐剂的甲肝疫苗、使用MF59佐剂的流感疫苗、使用AS04佐剂的宫颈癌2价疫苗，使用AS01B佐剂的带状疱疹疫苗。
神州细胞的2价重组蛋白疫苗使用一种水包油佐剂，和曾获批的佐剂流感疫苗里的MF59佐剂非常相似，安全性应该有很大把握。
如果说，要开启国产疫苗的新佐剂时代，我认为神州细胞的第二代新冠疫苗——多价重组蛋白佐剂疫苗，可以成为一个坚实的起点。
