摘要

现已提出在嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）中抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测的国际共识。在30％至35％的EGPA患者中可以检测到髓过氧化物酶（MPO）特有的ANCA。对患有嗜酸性粒细胞性哮喘和临床症状（包括全身症状，紫癜，多发性神经病，原因不明心脏病，胃肠道或肾脏疾病和/或肺部浸润或出血）提示EGPA的任何患者，应使用抗原特异性免疫检测法检测MPO-ANCA。MPO-ANCA阳性结果有助于EGPA的诊断工作。与ANCA阴性EGPA的患者相比，MPO-ANCA相关的EGPA的患者具有更多的血管炎特征，例如肾小球肾炎，神经病变和皮肤表现。但是，MPO-ANCA的存在既不灵敏也不特异，不足以识别患者是否应被归类为「血管炎性」或「嗜酸性」EGPA。目前，ANCA不能指导治疗决策，即在常规糖皮质激素治疗中是否应添加环磷酰胺，利妥昔单抗或美泊利单抗。在EGPA中，仅当MPO-ANCA在疾病发作时被检测为阳性，对ANCA的监测才有用。

引言

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）于50多年前首次被描述。在过去的四十年中，发现这些抗体是肾小球肾炎和血管炎的特异性实验室指标[1-3]。在大多数伴有多血管炎的肉芽肿病（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的患者中，以及一些患有嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的患者中都检测到ANCA。可以通过间接免疫荧光（IIF）和/或固相免疫分析法（例如ELISA，荧光酶免疫分析，化学发光免疫分析，激光珠免疫分析或点/线印迹）在血清中检测ANCA。在患有ANCA相关性血管炎（AAV）的患者中，IIF显示出两种主要模式，即细胞质ANCA（C-ANCA）或核周ANCA（P-ANCA），而免疫分析揭示了蛋白酶3（PR3-ANCA）和髓过氧化物酶（MPO-ANCA）特异的抗体。

2017年，经修订的《ANCA检测国际共识》提出，可以将高质量的免疫分析方法用作为怀疑患有GPA和MPA的患者的主要筛查方法[1]。欧洲多中心血管炎学会（EUVAS）的一项研究表明，两种IIF方法之间存在较大差异，并且PR3-ANCA和MPO-ANCA免疫分析具有良好的诊断性能[2,3]。2017年修订的《国际共识》未包括EGPA。当前文件是修订后的共识声明的后续文件[1]，着重于ANCA检测对怀疑患有EGPA的患者的临床和诊断价值。

方法

本共识声明由专家编写。通过使用PubMed，Embase和Scopus搜索1951年1月至2020年1月发表的文章，使用检索词「嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎」、「 Churg-Strauss综合征」和「嗜酸性粒细胞性血管炎」确定了本共识的参考文献。对来自这些搜索的文章以及这些文章中引用的相关参考文献进行了审查，包括以英文、法文和德文发表的文章。最终的稿件通过电子邮件分发给来自四大洲的专家，包括风湿病学家，肺病学家，免疫学家，肾脏病学家和检验医学专家，这些专家是根据他们在ANCA相关血管炎和ANCA检测的临床和实验室方面的专业知识选出的。所有贡献者均批准了最终文件，并使用5分Lickert量表（强烈不同意，不同意，不确定，同意和强烈同意）对每个声明进行投票。共识的定义包括百分比同意度至少为80％，中位数得分大于或等于4。

EGPA患者中ANCA的患病率

1989年，Harrison等人在使用 IIF分析法检测血管炎患者的ANCA时研究了不同的细胞质模式。三名Churg-Strauss综合征（或根据当前的术语为EGPA）患者具有不典型的细胞质染色[4]。Cohen Tervaert等研究了MPO-ANCA在53例患者中的临床关联，发现6例（11％）活检证实为EGPA [5]。此外，许多MPO-ANCA呈阳性的患者的症状提示EGPA，但未达到EGPA的分类标准[5,6]。研究发现PR3-ANCA和MPO-ANCA对GPA，MPA和/或EGPA具有特异性。尽管大多数（> 90％）GPA和MPA患者是ANCA阳性，但在EGPA中，这一比例还不到50％。甚至有活检证实的坏死性动脉炎的EGPA患者也可以检测ANCA阴性[5,7]。EGPA患者中MPO-ANCA阳性提示EGPA属于血管炎（包括GPA和MPA）[8]。

为了评估EGPA患者中ANCA的患病率，我们选择了24项研究，至少包括30例患者，并在同行评审期刊上发表（表1）。在大多数研究中，最初通过IIF筛选患者的血清。随后，通过抗原特异性免疫分析法仅在IIF检测到ANCA的患者中检测MPO-ANCA和PR3-ANCA。据报道，ANCA阳性的患病率是可变的，根据IIF检测的为14.6％至73.0％，通过ELISA检测的为14.6％至60.6％。IIF和ELISA的中位频率分别为33.0％和30.6％。据报道，ANCA患病率的高变异性可能是由于某些研究中的患者人数少，选择偏倚，用于EGPA的分类标准不同以及用于检测ANCA的方法各异[12]。例如，在一项研究中，ANCA阳性的患病率很大程度上取决于患者的不同器官受累程度，范围从肺病患者的0-12.5％到肾病患者的90-100％[12]。但是，所选研究中ANCA阳性的中位频率与规模最大的研究结果的相似，其中通过IIF和特异性免疫分析分别在534名EGPA患者中检测到ANCA阳性占33.0％和30.7％[32]。

一些研究表明，与固相免疫分析相比，IIF检测的ANCA阳性率要比ELISA高，因为固相免疫分析不能证实一小部分显示P-ANCA，C-ANCA或者非典型的ANCA类型的IIF阳性患者存在MPO-ANCA或PR3-ANCA。Sinico等比较了93名EGPA患者中IIF在乙醇固定的粒细胞上和抗原特异性ELISA的表现 [12]。诊断时，在93例患者中的35例（37.6％）中通过IIF检测到了ANCA。通过ELISA法，在26个P-ANCA阳性样品中有两个MMP-ANCA阴性，而在6例C-ANCA或非典型ANCA模式患者中检出MPO-ANCA。当在实验室中测试时，这后6个样品显示出非典型的胞质模式，这与当地实验室中报道的发现相反。这些数据与GPA和MPA患者中IIF与抗原特异性免疫分析的多中心EUVAS评价结果一致，强调了IIF在不同实验室获得的结果差异很大[2,3]。

当发现ANCA在EGPA中呈阳性时，在大多数情况下，抗体针对的是MPO，而不是PR-3。在所有ANCA阳性EGPA患者中MPO-ANCA的比例为71.4％至100％，中位数为93.3％。在包括348名和534名EGPA患者的两个规模最大的研究中，分别通过ELISA检测ANCA阳性的患者检出94.4％和97.0％的MPO-ANCA [20,32]，其余患者检测PR3-ANCA为阳性。

P-ANCA不仅可在MPO-ANCA患者中发现，而且在乳铁蛋白，弹性蛋白酶，组织蛋白酶G，溶菌酶和其他抗原的抗体中也可发现[33]。最近，在EGPA患者中检出了抗乳铁蛋白抗体（4 / 19，21.1％），但在GPA或MPA患者中未检出。研究表明，抗乳铁蛋白抗体与疾病活动有关[34]。但是，由于抗乳铁蛋白抗体可在多种自身免疫性疾病中发现，因此需要进一步研究以阐明其在EGPA中的临床价值。

Mukherjee等报道了EGPA患者痰液样本中的多克隆ANCA反应性与这些患者血清中是否存在MPO-ANCA无关[35]。痰中ANCA阳性与严重的呼吸道症状有关，ANCA阳性痰中的免疫球蛋白在体外触发了嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的大量胞外网形成，并表明检测到的IgG自身抗体可能具有致病性。痰液中ANCA的检测可能先于血清ANCA阳性，并且可能会鉴定出嗜酸性粒细胞性哮喘的患者，而这些患者将来患上EGPA的风险较高。

总之，可以通过IIF或抗原特异性免疫分析法在大约30-35％的EGPA患者中检测到ANCA。在检测出ANCA阳性的EGPA患者中，大多数（高达90-100％）患有MPO-ANCA。在不同实验室或在不同底物上进行测试时，一部分EGPA患者的IIF结果可能不一致。

ANCA在EGPA中的临床价值

ANCA状态定义了具有不同临床疾病表型的EGPA患者的两个子集（图1）。大多数评估ANCA阳性与EGPA主要临床特征之间相关性的研究表明，ANCA阳性患者与ANCA阴性患者相比更有可能出现血管炎表现，例如肾小球肾炎，周围神经病，肺泡出血或紫癜，而心脏病或肉芽肿性肺炎的发生频率更低（表1）。例如，在Lyons等人的研究中（534名EGPA患者，包括159名MPO-ANCA阳性），MPO-ANCA的存在与周围神经病变（78.6％与57.1％）和肾小球肾炎（28.9％与9.4％）的发生率更高，相关肺浸润（45.3％与61.4％）和心肌病（14.5％与30.4％）则较低[32]。在对国籍、种族进行调整之后，这些不同的临床相关性在统计学上仍然具有统计学意义。

Comarmond等报道了类似的关联，在348名EGPA患者的研究中[20]， ANCA阳性的患者经活检证实的血管炎比ANC阴性的患者更为常见（77.4％对48.8％，p = 0.01），而两组的肉芽肿性和嗜酸性浸润发生率相似。与ANCA阴性患者相比，ANCA阳性患者更有可能血管炎复发，但死亡的可能性较小。多变量分析得出，与ANCA阴性相关的较高死亡率可能与心肌病的发生率更高有关[25]，这是EGPA患者死亡的主要独立预测因子。然而，大多数其他研究并未证实ANCA阴性状态会影响整体生存[11,19,22,26,29]。这些差异可能反映出对这些患者进行心脏筛查的方法不同[17]，以及对严重心脏受累患者从疾病发作到诊断的时间有所不同。另外，一些研究报告指出EGPA的ANCA阳性与较高的复发率之间没有关联[23,26,29,30]。仅有1-2％的EGPA患者发现PR3-ANCA阳性 [12,20]，而关于它们与临床表现和预后的关系知之甚少。

实验研究显示了MPO-ANCA在血管炎中的致病作用。在MPO免疫的大鼠中，肺动脉灌注多形核白细胞溶酶体酶可导致广泛的肺损伤，并伴有肉芽肿样病变和巨细胞形成[36]，而转移MPO缺陷小鼠的脾细胞到MPO免疫小鼠导致了肾小球肾炎和肺毛细血管炎的发展[37]。

但是，现有证据表明，在有和无ANCA的情况下，EGPA患者的血管炎均可发生[7]。在Cottin等人的研究中，在28％的ANCA阴性患者中发现了明确的血管炎的临床或病理学特征，而在29％的MPO-ANCA阳性患者中不存在。这些数据表明，MPO-ANCA不能用作系统性血管炎的唯一指征[27]。

最近的全基因组关联研究（GWAS）在534个病例和6688个对照中测试了920万个遗传变异，为MPO-ANCA阳性和ANCA阴性EGPA之间的遗传区别提供了更多证据[32]。对MPO-ANCA阳性和ANCA阴性病例的分析显示，在HLA-DQ区域的rs17212014，MPO-ANCA阳性状态的全基因组显著相关，而仅ANCA阴性状态与GPA33和IL5/ IRF1基因座的变异相关。与MPO-ANCA阳性EGPA相比，ANCA阴性EGPA与哮喘在遗传上更相似。作者认为，MPO-ANCA阳性EGPA是一种嗜酸性自身免疫性疾病，具有临床特征，并且与MPO-ANCA相关的血管炎具有HLA-DQ关联，而ANCA阴性EGPA可能起源于粘膜/屏障功能障碍。

尽管ANCA阳性和ANCA阴性EGPA在临床、组织学和遗传学上存在差异，但很少有研究报道这两个亚组中是否存在不同的病理生理机制或分子途径。研究循环生物标志物（例如，嗜酸性粒细胞计数，嗜酸细胞活化趋化因子3，IgG4）的临床或预后意义的报道未评估或未能检测到这些参数与ANCA状态之间的关联[38-41]。在最近的综述中，Chaigne等人推测EGPA的血管炎表型可能是由嗜中性粒细胞、中性粒细胞外诱捕网（NETs）和B淋巴细胞介导的，而嗜酸性粒细胞可能驱动非血管炎表型[42]。尽管在动物模型中显示出增强的NETosis和MPO-ANCA相关的血管炎之间存在联系，但EGPA中NETs的具体数据仍然缺乏[43,44]。临床数据和利妥昔单抗在部分EGPA患者中的疗效均提示B淋巴细胞在EGPA血管炎发病中的潜在作用。

嗜酸性粒细胞可释放有毒产物，例如嗜酸性阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素，它们可能直接损害神经纤维或心内膜组织。此外，嗜酸性粒细胞可能通过阻塞血管或激活凝血级联反应诱导缺血性损伤。

在MPO-ANCA阴性的患者中，腓肠神经活检结果显示大量嗜酸性粒细胞阻塞了外神经血管，而在MPO-ANCA相关的EGPA患者的腓肠神经活检中更容易发现外神经血管的坏死性血管炎[45]。基于这些结果，Nishi等人最近在两种不同的表型中推测出两种不同的病理生理机制：在血管炎亚型中，缺血和组织损伤是由于坏死性血管炎引起的，而在非血管炎表型中，腔内嗜酸性粒细胞可阻塞血管导致缺血和嗜酸性粒细胞相关的组织损伤。

总之，临床和遗传学证据支持检测ANCA来定义EGPA的两个独特亚群。然而，考虑到两种临床表型之间的显著重叠，ANCA阳性的临床价值不应被高估。血管炎的临床和/或病理特征，如肾小球肾炎或周围神经病变，均可以在ANCA阴性和ANCA阳性的EGPA患者中观察到。此外，一些疾病的表现，包括周围神经病变或心肌病，可能是由于血管炎和嗜酸性粒细胞浸润[46]。鉴于遗传多态性与ANCA血清型相关性的重要性，未来，基于血清型的疾病分类将对EGPA的亚分类产生影响，PR3-ANCA和MPO-ANCA阳性的EGPA有可能成为PR3-ANCA和MPO-ANCA阳性AAV的嗜酸性变异体。

MPO-ANCA作为EGPA的一个分类标准

1984年，Lanham等提出了第一个EGPA的标准，包括哮喘、血嗜酸性粒细胞增多、有两个或两个以上器官的血管炎证据 [47]。1990年美国风湿病学会(ACR)的分类标准包括哮喘、超过10%的血嗜酸性粒细胞增多、神经病变、非固定肺浸润、副鼻窦异常和含有血管外嗜酸性粒细胞的活检。这6项标准中至少存在4项的才具有85%的敏感性和99.7%的特异性[48]。2007年，欧洲药品管理局(EMA)基于ACR标准和教堂山共识会议(CHCC)定义的算法提供了一种逐步将AAV患者分类为疾病类型的方法，用于流行病学研究[49]。该算法包含了ANCA。

2012年CHCC对EGPA的定义中首次提出ANCA，指出ANCA在肾小球肾炎时更为常见。然而，CHCC只是一个命名系统，规定了一个确定的疾病过程应使用的名称。CHCC的定义不打算作为分类标准，也不能用于诊断目的。由于组织学数据可能不能用于所有疑似血管炎的患者，因此可以使用代替血管炎的方法，例如在缺乏组织学证据的情况下提示血管炎的临床和实验室检查结果。

在过去的几年里，EGPA的分类方案继续发展，并将ANCA测试作为一种有价值的诊断帮助。2015年，EGPA共识工作组发布了EGPA患者评估和管理的建议，指出在哮喘和嗜酸性粒细胞病的临床背景下，MPO-ANCA阳性高度提示EGPA，但ANCA阴性并不排除诊断[51]。因此，建议对疑似EGPA患者进行ANCA的IIF和ELISA分析。工作组还指出，C-ANCA或PR3-ANCA在EGPA中并不常见，在这种情况下应严格审查诊断。

最近，「欧洲疟疾Orphelines肺病研究组」和「欧洲呼吸学会特别工作组」建议，应将具有真正血管炎特征的EGPA（至少40％的EGPA患者不存在）与嗜酸细胞区别开来。根据明确的血管炎特征（例如，活检证明的任何器官坏死性血管炎），强烈的血管炎指征（例如多发性单神经炎）和/或ANCA的存在，且具有至少一种胸外非耳鼻喉的疾病表现[27]。工作组为这种嗜酸性组织表型提出了新的术语，即具有系统性（非血管性）表现的嗜酸性哮喘（HASM）。HASM患者通常表现为哮喘，血液嗜酸性粒细胞增多> 1.5×109 / L和全身表现，但没有经活检证实的血管炎和/或血管炎的指征。值得注意的是，工作组承认ANCA与全身表现相关时可作为全身性血管炎的指征的临床价值，并建议使用抗原特异性分析法进行ANCA检测。

在MIRRA研究中（一项双盲，随机，安慰剂对照研究，研究了美泊利珠单抗在接受标准治疗的受试者中治疗EGPA的有效性和安全性），抗原特异性ANCA的阳性结果被列为其中一项并至少有两个附加特征才可将嗜酸性哮喘定义为EGPA [52]。

基于系统性血管炎诊断和分类（DCVAS）研究的数据，已起草了包括EGPA在内的ANCA相关血管炎的新分类标准，目前正由美国风湿病学院和欧洲抗风湿病联盟进行正式审查[53]。

在过去的十年中，ANCA检测已成为可疑EGPA患者常规检查的一部分。MPO-ANCA检测作为EGPA的分类标准的敏感性较低（30-35％）。但是，MPO-ANCA作为血管炎的指征应仅在正确的临床背景下使用，因为抗原特异性ANCA检测可以在拟态性ANCA相关血管炎的各种炎性疾病中产生阳性结果[54]。

重要的是，在胆固醇血栓综合征的情况下，MPO-ANCA与血液嗜酸性粒细胞增多和血管性症状结合可能会发生。该综合征发生在患有严重动脉粥样硬化与拟态性血管炎的患者中[55，55， 56]。

MPO-ANCA作为治疗决策的指南

糖皮质激素是EGPA治疗的基石。对于具有生命和/或器官威胁的表现，例如心脏病，肾小球肾炎，肺泡出血或多发性单神经炎的患者，应使用额外的免疫抑制剂（例如环磷酰胺），对于糖皮质激素依赖或复发性疾病的某些患者，可以考虑使用其他免疫抑制剂[51]。五因素评分（FFS）通常用于确定是否需要使用细胞毒性药物（FFS≥1为需要）（FFS = 0为不需要）。然而，重要的是，该指数不包括肺泡出血和/或单发性神经炎多发，而这些疾病可能严重影响EGPA患者的功能[57]。在几项研究中，ANCA阳性的EGPA患者更可能接受环磷酰胺治疗[12]或需要更高的糖皮质激素剂量以得到缓解[53]。但是，仅MPO-ANCA阳性并不能证明需要进行更深入的免疫抑制治疗。

EGPA的其他治疗选择包括利妥昔单抗（一种针对B细胞的抗CD20单克隆抗体）和美泊珠单抗（一种靶向白介素（IL）-5的人源化单克隆抗体）。目前，根据随机对照临床试验的结果，利妥昔单抗经常用于GPA和MPA的诱导和维持治疗[58-60]。目前、尚未在临床试验中评估利妥昔单抗在EGPA中的疗效，但已在病例报告和病例系列中显示[61-64]。在EGPA中使用利妥昔单抗的基本原理来自各种与ANCA相关的血管肽之间的已知重叠，即ANCA阳性和血管炎的特征（尽管在EGPA中不如在GPA / MPA中常见）[63]，以及利妥昔单抗减少T细胞衍生的IL-5的产生的能力，从而诱导嗜酸性粒细胞的刺激和成熟 [65]。

Mohammad等报道了在四个血管炎中心接受利妥昔单抗治疗的41例难治性、复发性或新发性EGPA患者（44％ANCA阳性）的数据[62]。尽管只有6％的患者能够完全停用糖皮质激素，利妥昔单抗的使用仍可导致12个月时90％的患者的疾病活动性得到改善、以及泼尼松龙的剂量减少。与ANCA阴性患者相比，使用利妥昔单抗的ANCA阳性患者更有可能获得缓解（80％比38％；p = 0.013）。

在一项回顾性研究中，Teixeira等人评估了利妥昔单抗在单个三级中心治疗的69例EGPA患者（34.8％ANCA阳性）中的长期疗效和安全性[63]。到24个月时，利妥昔单抗的给药可使93％的患者出现完全或部分缓解，泼尼松龙的中位剂量从12.5毫克/天降低至5毫克/天。然而，尽管重复利妥昔单抗给药，哮喘和耳鼻喉疾病（ENT）复发率仍然很高。与ANCA阴性患者相比，在第6和12个月时，ANCA阳性患者的缓解率更高（分别为29.2％与13.3％和34.8％与23.1％），但是两组之间的差异没有统计学意义。ANCA阳性组的中位缓解时间短于ANCA阴性组（15个月与24个月；p = 0.02）。此外，ANCA阳性患者的哮喘/ ENT无复发生存时间比ANCA阴性患者更长（p = 0.04）。尽管这两个亚组的血管炎复发率没有差异，但在使用利妥昔单抗治疗期间11例肾小球肾炎患者均未复发，并且皮肤斑片通常被描述为红斑而非紫癜性血管炎，这表明利妥昔单抗治疗可能更好预防血管炎复发。

Emmi等还发现在利妥昔单抗诱导后达到缓解的ANCA阳性和ANCA阴性的EGPA患者（n = 15）之间，复发率或复发时间无统计学意义差异。与「按需」给予利妥昔单抗的复发相比，利妥昔单抗的有计划维持给予显著降低了复发率[66]。

根据EGPA共识特别工作组的建议，对于患有肾脏受累或重度难治性疾病的ANCA阳性EGPA患者利妥昔单抗可能是合理的，尽管采用传统疗法，但仍禁用或不推荐使用传统细胞毒性药物[51]。目前，法国血管炎研究小组的两项前瞻性试验正在研究利妥昔单抗作为EGPA的诱导治疗（ClinicalTrials NCT02807103），以及维持治疗（ClinicalTrials NCT03164473）。

MIRRA试验确定了美泊利珠单抗在EGPA中的疗效和安全性，该试验招募了136例复发/难治性疾病的患者，他们接受了口服糖皮质激素治疗4周或更长时间[52]。在美泊利珠单抗和安慰剂治疗的患者中，分别有78％和32％的患者（p <0.001）经历了临床获益（包括在任何时间缓解，在48至52周内糖皮质激素剂量减少50％或更多，或无EGPA复发）[67]。研究者没有根据ANCA状态进行结果分析，因为只有不到10％的参与者在基线时是ANCA阳性。美泊珠单抗似乎是控制疾病活动和减少糖皮质激素的有前景的药物，尽管其控制血管炎表现的能力尚不清楚[46]。

瑞珠单抗是目前批准用于治疗严重嗜酸性哮喘的另一种白介素-5中和抗体。在9名患有严重类固醇依赖性嗜酸性粒细胞哮喘的EGPA患者中，静脉注射瑞珠单抗治疗48周后，口服皮质类固醇的使用显著减少。然而，作者们认为瑞珠单抗在控制EGPA肺外表现(如神经病变)方面可能不太有效[68]。抗白细胞介素-5受体的治疗抗体是目前在EGPA(曼达拉)进行的主要临床试验 (ClinicalTrials.gov识别号:NCT04157348)。

总之，EGPA患者的ANCA阳性可能表明需要进行更强的免疫抑制治疗，例如，加入环磷酰胺或利妥昔单抗，因为可能存在血管炎特征，而糖皮质激素作为单一疗法通常不能充分治疗。然而，ANCA阳性本身并不表明需要加强治疗。在与MPO-ANCA相关的EGPA，美泊利单抗的疗效和长期安全性仍有待确定。在MIRRA试验中显示了IL-5明显抑制EGPA的临床益处，而大多数患者在基线时为ANCA阴性。目前，如果认为有必要，MPO-ANCA的存在或不存在不应被视为利妥昔单抗或美波利珠单抗的临床应用障碍。

ANCA监测

由于临床研究的结果相互矛盾，使用一系列ANCA检测来预测AAV复发仍有争议[69-71]。在最近的三项研究中，在AAV中进行连续的ANCA检测被发现在预测肾和/或肺血管炎患者的复发方面很有用，但对局限性较强的患者无效[72-74]。2015年，一个代表EULAR、欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(ERA-EDTA)和EUVAS的国际工作组得出结论，ANCA的持续、四倍增长或再次出现都不应导致治疗的改变，但应考虑更频繁的临床评估[70]。

值得注意的是，所有评估ANCA监测的临床价值的研究都局限于GPA和MPA患者，这些结果可能不能外推到EGPA。大多数对EGPA患者的研究没有提供免疫抑制治疗后多次ANCA检测的数据。在Keogh和Specks的研究中，76%的EGPA活性患者P-ANCA呈阳性，而大多数在缓解期或治疗开始后检测的患者为ANCA阴性[10]。一系列数据，尽管有限，表明ANCA状态似乎与疾病活动相关。Sinico 等研究表明ANCA检测中，只有10.8%的最初积极病人跟踪期结束的时候进行了检测，18.8%的患者在复发的时候进行了检测[12]，而Saku等人表明, 初发EGPA的复发患者中有61.9％的ANCA阳性，最初为ANCA阴性的患者中发病时有12.9％ANCA为阳性 [30]。有假设认为免疫抑制治疗通常导致MPO-ANCA阳性患者血清转化，而EGPA的复发通常与MPO-ANCA的复发相关[75,76]。然而，有限的证据无法得出明确的结论。

连续的ANCA测量对预测肾血管炎和/或肺泡出血患者GPA和MPA的复发有一定的价值。在EGPA中，只有当MPO-ANCA在发病时为阳性时，ANCA的监测才有用。建议对MPO -ANCA阳性的EGPA患者进行重复ANCA检测，因为ANCA的持续、上升或再次出现都可能证明需要更频繁的临床评估。

结论

可以在大约30-35％的EGPA患者中检测到ANCA，并支持根据临床情况对EGPA进行诊断。鉴于IIF结果不一致和自身抗体的既定特异性（大多数情况下为MPO-ANCA），应根据2017年修订共识对GPA和MPA进行EGPA中的ANCA检测。抗原特异性免疫分析是检测ANCA诊断EGPA的首选方法。ANCA状态定义了EGPA的两个独特但重叠的子集（「血管性」和「嗜酸性」），其结果和对治疗的反应可能不同。EGPA中的MPO-ANCA阳性与HLA-DQ相关，并且具有血管炎特征的病变的发生率更高，例如肾脏受累，神经病变和皮肤血管炎。

EGPA中的MPO-ANCA阴性缺乏HLA关联，并且与IRF1 / IL5和GPA33相关，且心肌病和肺部表现的发生率更高。然而，独自采取的ANCA状态既不灵敏，也不足以识别EGPA的血管炎表型，目前尚不能指导治疗决策。表2中列出的所有建议都得到了很高的共识。只有一名专家对建议5和6投了反对票。

Table 1. 通过IIF或抗原特异性分析法在EGPA患者中确定ANCA阳性的患病率和临床价值。

注意：显示了可用数据。*在治疗之前经过测试。**作者未指出通过IIF和/或ELISA分析的患者人数。因此，表中的数字包括MPO-ANCA / P-ANCA阳性和PR3-ANCA / C-ANCA阳性患者。***未报告。以MPO-ANCA阳性和PR3ANCA阳性患者的总和计算。

Table 2. Recommendations for ANCA testing in EGPA

注意：LoA –协议级别。得分：1 –完全不同意，2 –不同意，3 –未定，4 –同意，5 –完全同意。

Box 1. 疑似EGPA的ANCA检测适应症

为了确保适当的ANCA检测用于支持EGPA的诊断，如果哮喘、鼻-鼻窦炎和血嗜酸性粒细胞增多症患者有以下一种或多种临床特征，则应要求ANCA检测：

· 发烧，体重减轻，关节痛，肌痛，实验室检测的炎症迹象

· 肺浸润

· 感觉周围神经病变或运动神经病变（包括多发性单神经炎）

· 不明原因的心脏病，如心律失常或左心室功能减退

· 尿肾病沉积物，肌酐升高合并血尿或新发血尿

· 肺泡出血

· 缺血性腹痛和其他不明原因的胃肠疾病· 紫癜或其他皮疹

Fig. 1. EGPA的临床分型和基因特点

作者：Moiseev S, Bossuyt X, Arimura Y, Blockmans D, Csernok E, Damoiseaux J, Emmi G, Flores-Suárez LF, Hellmich B, Jayne D, Jennette JC, Little MA, Mohammad AJ, Moosig F, Novikov P, Pagnoux C, Radice A, Sada KE, Segelmark M, Shoenfeld Y, Sinico RA, Specks U, Terrier B, Tzioufas AG, Vaglio A, Zhao MH, Cohen Tervaert JW; European EGPA Study Group. International Consensus on ANCA Testing in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis.Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 25. doi: 10.1164/rccm.202005-1628SO. Online ahead of print. PMID: 32584187

译者介绍

本文完

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