导读
近日,四川大学余达刚与叶剑衡课题组通过连续光诱导电子转移(ConPET)策略,实现了可见光催化CO2参与的环胺化合物C-N键羧基化反应。同时,这也是氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的首例光催化还原开环反应。其次,通过该策略可将多种易得的环胺转化为有价值的β-、γ-、δ-和ε-氨基酸,收率适中至优异。此外,该策略无需使用过渡金属催化剂,具有底物范围广泛、反应条件温和、选择性高和官能团耐受性良好等特点。机理研究表明,ConPET可能是生成高活性光催化剂的关键,使得环胺能够被还原活化,后续生成碳自由基和碳负离子作为关键的中间体。文章链接DOI:10.1002/anie.202217918
正文
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
二氧化碳(CO2)参与的羧基化反应是一种用于构建重要羧酸及其衍生物的有效方法。近年来,可见光催化由于具有绿色、条件温和且对环境友好等特点,被广泛运用于CO2参与的还原羧基化反应中,通过使用有机还原剂作为温和的电子供体,避免了敏感有机金属试剂的制备和使用,提高了反应的步骤经济性和实用性。然而,由于产生活性光催化剂过程中的能量损失,单光子吸收过程的光催化体系往往还原能力有限,很难实现惰性底物的羧基化反应(Scheme 1A)。相反,连续光诱导电子转移(ConPET)能够在单个催化循环中吸收两个光子,可作为解决上述挑战的一种有效策略(Scheme 1B),但人们很少将ConPET策略用于实现CO2参与的羧基化反应(例如最近报道的Nat. Catal. 2022, 5, 832-838)。
另一方面,氨基酸(AAs)是天然产物、药物、生物活性分子和材料等中常见的结构单元。除了α-氨基酸,其它种类的氨基酸,如β-、γ-、δ-和ε-氨基酸也因其在药物化学和有机合成中的广泛应用而备受关注(Figure 1)。然而,与α-氨基酸的众多合成方法相比,β-、γ-、δ-和ε-氨基酸的合成方法要少得多。由于环胺的开环反应是合成各种官能团化胺类化合物的重要方式,作者设想,能否开发一种通用策略来实现环胺中C-N键的还原羧基化反应,合成不同的氨基酸(Scheme 1B)。同时,由于CO2的热力学稳定性和动力学惰性,CO2是一种弱亲电试剂,环胺可能发生多种副反应,如环加成、还原质子化、自偶联、低聚和聚合反应等,都与所设计的羧基化反应高度竞争。尽管存在这些挑战,四川大学余达刚与叶剑衡课题组最近报道了首例可见光催化CO2参与的环胺类化合物C-N键还原羧基化反应,合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸衍生物(Scheme 1C)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
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首先,作者以N-Boc-2-苯基氮杂环丁烷 1a与CO2(1 atm)作为模型底物,进行了相关反应条件筛选(Table 1)。当以2 mol% 4DPAIPN作为光催化剂,DIPEA(2 eq.)作还原剂,Cs2CO3(1 eq.)作碱,30 W蓝色LEDs作为光源,DMAc溶剂中室温反应24 h后,盐酸淬灭,可以88%的分离收率得到产物2a。
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在获得上述最佳反应条件后,作者对2-芳基氮杂环丁烷底物1的范围进行了扩展(Table 2)。首先,当底物1中的PG为-Boc、-COOEt、-Piv以及-Bz时,均可顺利反应,获得相应的产物2a-2d,收率为70-88%。其次,当底物1中的芳基上含有不同电性的取代基时,也与体系兼容,获得相应的产物2e-2m,收率为58-95%。此外,含有萘基取代的底物1n,可以70%的收率得到产物2n。三环化合物1o,也是合适的底物,可以72%的收率得到产物2n,dr为2.6:1。含有三级C-N键的底物1p,也可以83%的收率得到产物2p。
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紧接着,作者对2-羰基氮杂环丁烷底物3的范围进行了扩展(Table 3)。研究表明,当底物3中的R为一系列烷基与芳基取代时,均可顺利反应,获得相应的产物4a-4l,收率为42-86%。
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同时,作者还对2-芳基氮杂环丙烷底物5的范围进行了扩展(Table 4)。首先,当底物5中的PG为-Boc与-Bz时,均可顺利反应,获得相应的产物6a-6b,收率为53-94%。其次,当底物5中的芳基上含有不同电性的取代基时,也与体系兼容,获得相应的产物6c-6k,收率为64-88%。含有三级C-N键(5l)或三环底物(5m),也是合适的底物,获得相应的产物6l-6m,收率为69-89%。
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值得注意的是,通过进一步条件的优化发现,一系列不同取代的吡咯烷和哌啶衍生物,均可顺利进行光催化羧基化反应,获得相应的产物8a-8j,收率为38-66%(Table 5)。
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随后,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。首先,克级规模实验,同样能够以71%收率得到产物2a。其次,2a在酸性条件下脱保护后,可以定量的收率得到化合物9。2a在使用NaBH4进行还原后,可以91%的收率得到化合物10。10经进一步的分子内环化脱水后,可以76%的收率得到环化产物11。2a在标准的多肽缩合条件下,可以83%的收率得到二肽12。2a经分子内的环化后,可以80%的收率得到2-吡咯烷酮产物13。
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为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的实验研究(Scheme 3)。首先,自由基捕获实验表明,反应可能形成了苄基自由基(Scheme 3A)。其次,氘代实验表明,反应过程中可能存在苄基碳负离子(Scheme 3B)。此外,当使用另一种亲电试剂(丙醛)来捕获碳负离子,可以66%的收率得到δ-氨基醇16(Scheme 3C)。
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同时,Stern-Volmer荧光淬灭实验表明,DIPEA对激发态光催化剂的还原淬灭更为有利(Figure 2A)。CV实验表明,1a很难被还原。同时,氮杂环丙烷和吡咯烷的还原电势也很低(Figure 2B)。
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此外,作者还通过19F NMR对ConPET的过程进行了研究(Figure 3)。首先, 3DPAFIFN与DIPEA难以发生有效的电子转移(step 1),需要在光照下形成激发态光催化剂3DPAFIFN*,才会与DIPEA发生电子转移,生成3DPAFIPN•−(step 2)。同时,3DPAFIPN•−无法有效地将电子转移到1h(step 3),而是进一步被光激发为3DPAFIPN•−*,才可与1h发生单电子转移(SET),转化为3DPAFIFN(step 4)。此外,1H NMR光谱与19F NMR光谱的实验结果一致,两者都支持ConPET过程存在于光催化C-N键的羧基化反应。
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基于上述的研究以及相关文献的查阅,作者提出了一种合理的催化循环过程(Figure 4)。首先,在蓝色LEDs照射下,PC可转化为激发态PC*,通过DIPEA进行还原淬灭,可生成PC•−和自由基阳离子DIPEA• 。PC•−可进一步吸收光子,生成PC•−*。1a与PC•−*经SET后,可生成自由基阴离子A,并再生PC。其次,中间体A经C-N键的断裂,生成苄基自由基B。随后,B在另一光催化循环中进行SET还原,生成苄基碳负离子C。最后,C对CO2进行亲核进攻,可生成目标产物。
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总结
四川大学余达刚与叶剑衡课题组通过连续光诱导电子转移(ConPET)策略,实现了首例可见光催化CO2参与的环胺化合物C-N键羧基化反应,合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸。值得注意的是,该策略也是氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶的首次光催化还原开环反应。此外,该策略无需使用过渡金属催化剂,具有底物范围广泛、反应条件温和、选择性高、官能团耐受性良好、易于扩展等特点。机理研究表明,ConPET可能是生成高活性光催化剂的关键,使得环胺能够被还原活化,后续生成碳自由基和碳负离子作为关键的中间体。
文献详情:
Lin Chen, Quan Qu, Chuan-Kun Ran, Wei Wang, Wei Zhang, Yi He, Li-Li Liao, Jian-Heng Ye*, Da-Gang Yu*. Photocatalytic Carboxylation of C−N Bonds in Cyclic Amines with CO2 by Consecutive Visible-Light-Induced Electron Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2023