詹姆斯·门罗在1816-1824年间担任美国总统，是美国第五任总统。1823年他在国情咨文中提出的美国外交政策方针，世称《门罗宣言》或“门罗主义”。提出“美洲是美洲人的美洲”，“在已经获得，并维持自由独立情况下的美洲大陆各国，今后不得被任何欧洲列强当做将来的殖民对象”，“反对任何欧洲国家干涉美洲事务”。“门罗主义”是“孤立主义”的进一步延伸，成为了当时美国外交政策的核心：美国不会卷入欧洲事务，欧洲也不要干涉美洲。

为了排斥欧洲势力，美国开始了扩张领土和支持美洲国家的独立战争。1803年4月，美国以8000万法郎的价格从法国手中购买了路易斯安那地区260多万平方公里的土地；1819年2月22日，美国花了500万美元从西班牙手中购买了15万平方公里的弗罗里达；1848年2月2日，美墨战争胜利之后，美国象征性地支付1500万美元，得到了加利福尼亚、新墨西哥地区近140万平方公里土地；1853年，美国又以1000万美元购得美墨边境近10万平方公里土地。

亚比拉罕·林肯在1860-1865年间担任美国总统，是美国第16任总统。他上任不久，美国就爆发了内战，被称为“南北战争”。“南北战争”归根结底上是一场经济战争，是美国优先发展工业，还是优先发展农业的战争。当时，北方以资本主义的工业经济为主，要求南方废除奴隶制，以便获得劳动力和市场，并提高关税保护资本主义的发展；而南方以奴隶制的农业经济为主，种植园所出产的棉花主要供给给英国的纺织工厂，废除奴隶制会使种植园丧失劳动力，提高关税则会使农产品出口受到影响。南北两方存在着不可调和的利益冲突，战争也就不可避免了，这是一场工厂主与种植园主的战争，战争的结果将决定美国的命运。

1865年4月9日，南方军统帅罗伯特·李向北方军统帅格兰特投降，南北战争自此结束，北方获得了最终胜利，美国走向发展资本主义的道路。在4年多的南北战争中造成75万士兵死亡，40万士兵伤残，战争的巨大伤亡深深震撼了美国人，“孤立主义”由此成为了美国社会的主流。南北战争使得美国得到事实上的统一，“美国”这一名词也从复数变为了单数，这不亚于中国历史上的“车同轨，书同文”。

林肯时期是美国努力憋内功的时期，战后迅猛扩张得北方工业经济逐渐统治了美国的各个领域，垄断性的工业托拉斯也在这一时期内形成。但是，得益于得天独厚的自然条件，美国农业也在迅速发展。到了19世纪末期，美国成为了世界第一经济强国。美国也由此有实力介入国际事务。