张小斐最早在北京中央民族大学舞蹈系学习舞蹈。2001年进入武警总部政治部文工团后于2005年考入北京电影学院表演系本科，迈出了成为一名专业演员的第一步，跟杨幂成为同班同学。
在校期间的张小斐主演了沈东执导的抗日题材数字电影《烽火岁月》，在片中饰演盐城抗大毕业生林小童，自此正式开始演艺事业。以后也出演过几部电影，但都不出名。
在2012年参加北京电视台春节联欢晚会，搭档贾玲等人出演小品《女人N次方》后结识贾玲。之后转战喜剧届，2013年2月参加北京电视台的春晚，搭档喻恩泰、大鹏等出演小品《男人N次方》。
2016年7月签约贾玲的公司，成为北京大碗娱乐文化传媒有限公司首位签约女艺人。多年来跟贾玲搭档出演了多部小品，被称为喜剧女神，演技也获得了认可。上过多次春节联欢晚会。
在2021年主演由贾玲首部自编自导自演的电影《你好，李焕英》饰演贾玲的妈妈李焕英后爆火，被称为“国民妈妈”，之后张小斐凭借《你好，李焕英》获得第34届中国电影金鸡奖最佳女主角奖，也提名第36届大众电影百花奖最佳女主角。
张小斐也曾说过贾玲是她的贵人，而她跟贾玲的关系也很好，站上金鸡奖最佳女主角的领奖台上的时候，张小斐说：“谢谢我的姐姐贾玲，把李焕英阿姨这么重要的角色交给我。”而在一次综艺节目中，张小斐也在提及贾玲的时候说：“在我人生中很晦暗的那段时间，上天让我认识了一个胖胖的女孩。这个女孩拉起我的手，她给予了我很多的机会。她让我看到了很多不一样的人生。”
而之前的路演上曾提及张小斐在大碗的合约还有两年，她对贾玲说：“我要给姐姐说放心，我们还有好久好久呢！”这样的友谊真的让人羡慕不已……
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