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hrt分析方法（一文读懂HRD同源重组缺陷）
hrt分析方法（一文读懂HRD同源重组缺陷）
2024-09-27 06:14:57  作者:狂魔剑胜  网址:https://m.xinb2b.cn/life/bnb227920.html


近年来，同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency，HRD）在癌症生物学中受到了广泛关注，因为在不同癌种中观察到这种 DNA 修复中的缺陷可能对治疗效果产生影响。

那么，HRD究竟是什么，作用机制是什么，其相关肿瘤的治疗方式是什么？今天带你一文读懂HRD。

什么是同源重组（HR）？

要想读懂同源重组缺陷（HRD），先要明白同源重组（HR）是什么。

同源重组（Homologous recombination， HR）是一个高度保守的过程，在 DNA 修复、DNA 复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用。这个过程不仅创造了遗传多样性，还保持了 DNA 序列的稳定性。

同源重组是减数分裂中一种引入遗传多样性的机制，其中来自父系和母系的配对染色体相互交叉，导致两条 DNA 链之间的遗传物质交换。同源重组也发生在有丝分裂中，它通过精确修复 DNA 双链断裂和正常细胞代谢过程中遇到的其他损伤来促进DNA的稳定性。

同源重组修复（HRR）是什么？

辐射、有毒物质、空气污染等各种原因均可能会导致DNA 损伤，含有生存所需遗传物质的 DNA 序列可能会丢失，从而导致严重后果。这正是同源重组修复系统发挥作用的时候，它以未受影响的姐妹染色体作为模板，来修复丢失的 DNA 序列。

由于癌症是基因组疾病，且基因突变是癌症发展所必需的，因此，同源重组修复系统在癌症生物学中尤其重要。若双链 DNA未能成功修复，将导致基因组不稳定，而累积的突变、染色体畸变和不受调控的细胞分裂，最终会导致细胞的凋亡。


HRD是什么？有什么用？

DNA发生损伤时，若无法正常通过同源重组（HR）修复通路来修复，即为同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency ，HRD）。一些已知的编码同源重组蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中， 编码同源重组蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌，成为 HRD中的热门研究对象。

HRD在不同肿瘤中具有普遍性。据研究，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（14.1％），膀胱（9.7％），乳腺（8.0％），子宫内膜（7.4％），前列腺（7.1％）和胰腺（6.5％）。在临床试验中观察到，相比没有HRD的肿瘤，有HRD的肿瘤对铂类以及PARP抑制剂有较好的响应。

同源重组缺陷导致癌症的机制

尽管HRD通过增加基因组的不稳定性加速致癌，但基因组不稳定性仅在一定范围内有利于癌症的发展，超过该水平的基因组不稳定性将损害癌症的发展。许多抗癌药物（如铂类）或放射线治疗肿瘤都是通过诱导肿瘤细胞的DNA 损伤来达到治疗目的。

肿瘤细胞可以识别损伤的 DNA ，并激活自身的修复机制进行修复，从而对抗癌药物产生耐药。因此，利用特定的药物阻断 DNA 的修复通路，可以增加抗肿瘤药物的细胞毒性，逆转药物耐受，提高治疗效果。这就是药物阻断修复通路在已有HRD的肿瘤细胞内引起的合成致死现象。

合成致死描述了一种情况，即可以容忍失去一种基因产物，但失去两种基因产物会导致生物体致死。例如，在双链 DNA 修复过程中，可以容忍一条通路的损失，然而备用通路同时损失则是毁灭性的。

利用这一原理，PARP抑制剂通过干扰细胞修复单链DNA的能力，与 HRD相结合引起的合成致死性，为 HRD患者的化疗提供了一种有效且立即可用的治疗替代方案。多项研究表明PARP 抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）在一系列涉及 BRCA1 和 BRCA2 突变的临床试验中显示出显著疗效。因此，Lynparza于2014 年 12 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后在携带BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中得到广泛应用。目前，Lynparza适用于接受多线化疗的晚期生殖系 BRCA 突变卵巢癌患者的单药治疗。

如何判断是否存在HRD？

既然已知存在HRD时，PARP抑制剂会对肿瘤细胞达到更好的致死效果。那么，识别哪些肿瘤患者存在HRD就成了大家关注的重点。

目前HRD可以通过两种途径进行检测。一种方法是测试参与 HR 修复途径的突变。HRD的预测标志物包括生殖系BRCA1、BRCA2、RAD51等HR基因突变。

另一种方法则是通过全外显子组测序（WES）来计算HRD水平，评估基因不稳定性。用于确定 HRD 评分的 3 个因素分别为：基因组杂合性缺失 (LOH)、端粒等位基因不平衡 (TAI) 和大片段迁移(LST)。

LOH是指基因的正常拷贝由于其染色体的大部分丢失而丢失，从而导致基因组处杂合性缺失（LOH）。研究表明，BRCA1、BRCA2 缺陷的样本具有更高的 HRD-LOH 分数，因此，该测量可能是评估同源重组缺陷的可靠工具。


TAI是指端粒区域的等位基因数量不均匀。端粒区域是位于染色体末端的重复核苷酸序列，作为 DNA 链的保护帽，防止DNA复制过程中功能基因的丢失。据报道，扩展到该区域的等位基因失衡是卵巢癌 DNA 修复缺陷的迹象。


LST被定义为染色体发生大于 10MB 的片段断裂。大片段染色体断裂通常由非同源末端连接引入，这是 DNA 修复过程的备用途径，表明同源重组修复缺陷。


HRD作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个体化治疗中发挥巨大的作用。由于HRD细胞对PARP 抑制剂的敏感性，HRD 的检测在肿瘤患者的用药指导及预后监测中至关重要。

参考来源：

1．http://www.cmaamed.com/news/show/id/132

2. Murfuni, I., & Rass, U. (2016). Targeting homologous recombination repair in cancer. DNA Repair in Cancer Therapy, 225–275. doi:10.1016/b978-0-12-803582-5.00008

3. Popova, T., Manie, E., Rieunier, G., Caux-Moncoutier, V., Tirapo, C., Dubois, T., … Stern, M.-H. (2012). Ploidy and Large-Scale Genomic Instability Consistently Identify Basal-like Breast Carcinomas with BRCA1/2 Inactivation. Cancer Research, 72(21), 5454–5462. doi:10.1158/0008-5472.can-12-1470

4. da Cunha Colombo Bonadio, Renata Rodrigues et al. “Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: a review of its epidemiology and management.” Clinics (Sao Paulo, Brazil) vol. 73,suppl 1 e450s. 20 Aug. 2018, doi:10.6061/clinics/2018/e450s


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