返回
hrt分析方法（一文读懂HRD同源重组缺陷）
hrt分析方法（一文读懂HRD同源重组缺陷）
2024-11-22 12:12:21  作者:狂魔剑胜  网址:https://m.xinb2b.cn/life/bnb227920.html


近年来，同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency，HRD）在癌症生物学中受到了广泛关注，因为在不同癌种中观察到这种 DNA 修复中的缺陷可能对治疗效果产生影响。

那么，HRD究竟是什么，作用机制是什么，其相关肿瘤的治疗方式是什么？今天带你一文读懂HRD。

什么是同源重组（HR）？

要想读懂同源重组缺陷（HRD），先要明白同源重组（HR）是什么。

同源重组（Homologous recombination， HR）是一个高度保守的过程，在 DNA 修复、DNA 复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用。这个过程不仅创造了遗传多样性，还保持了 DNA 序列的稳定性。

同源重组是减数分裂中一种引入遗传多样性的机制，其中来自父系和母系的配对染色体相互交叉，导致两条 DNA 链之间的遗传物质交换。同源重组也发生在有丝分裂中，它通过精确修复 DNA 双链断裂和正常细胞代谢过程中遇到的其他损伤来促进DNA的稳定性。

同源重组修复（HRR）是什么？

辐射、有毒物质、空气污染等各种原因均可能会导致DNA 损伤，含有生存所需遗传物质的 DNA 序列可能会丢失，从而导致严重后果。这正是同源重组修复系统发挥作用的时候，它以未受影响的姐妹染色体作为模板，来修复丢失的 DNA 序列。

由于癌症是基因组疾病，且基因突变是癌症发展所必需的，因此，同源重组修复系统在癌症生物学中尤其重要。若双链 DNA未能成功修复，将导致基因组不稳定，而累积的突变、染色体畸变和不受调控的细胞分裂，最终会导致细胞的凋亡。


HRD是什么？有什么用？

DNA发生损伤时，若无法正常通过同源重组（HR）修复通路来修复，即为同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency ，HRD）。一些已知的编码同源重组蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中， 编码同源重组蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌，成为 HRD中的热门研究对象。

HRD在不同肿瘤中具有普遍性。据研究，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（14.1％），膀胱（9.7％），乳腺（8.0％），子宫内膜（7.4％），前列腺（7.1％）和胰腺（6.5％）。在临床试验中观察到，相比没有HRD的肿瘤，有HRD的肿瘤对铂类以及PARP抑制剂有较好的响应。

同源重组缺陷导致癌症的机制

尽管HRD通过增加基因组的不稳定性加速致癌，但基因组不稳定性仅在一定范围内有利于癌症的发展，超过该水平的基因组不稳定性将损害癌症的发展。许多抗癌药物（如铂类）或放射线治疗肿瘤都是通过诱导肿瘤细胞的DNA 损伤来达到治疗目的。

肿瘤细胞可以识别损伤的 DNA ，并激活自身的修复机制进行修复，从而对抗癌药物产生耐药。因此，利用特定的药物阻断 DNA 的修复通路，可以增加抗肿瘤药物的细胞毒性，逆转药物耐受，提高治疗效果。这就是药物阻断修复通路在已有HRD的肿瘤细胞内引起的合成致死现象。

合成致死描述了一种情况，即可以容忍失去一种基因产物，但失去两种基因产物会导致生物体致死。例如，在双链 DNA 修复过程中，可以容忍一条通路的损失，然而备用通路同时损失则是毁灭性的。

利用这一原理，PARP抑制剂通过干扰细胞修复单链DNA的能力，与 HRD相结合引起的合成致死性，为 HRD患者的化疗提供了一种有效且立即可用的治疗替代方案。多项研究表明PARP 抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）在一系列涉及 BRCA1 和 BRCA2 突变的临床试验中显示出显著疗效。因此，Lynparza于2014 年 12 月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后在携带BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中得到广泛应用。目前，Lynparza适用于接受多线化疗的晚期生殖系 BRCA 突变卵巢癌患者的单药治疗。

如何判断是否存在HRD？

既然已知存在HRD时，PARP抑制剂会对肿瘤细胞达到更好的致死效果。那么，识别哪些肿瘤患者存在HRD就成了大家关注的重点。

目前HRD可以通过两种途径进行检测。一种方法是测试参与 HR 修复途径的突变。HRD的预测标志物包括生殖系BRCA1、BRCA2、RAD51等HR基因突变。

另一种方法则是通过全外显子组测序（WES）来计算HRD水平，评估基因不稳定性。用于确定 HRD 评分的 3 个因素分别为：基因组杂合性缺失 (LOH)、端粒等位基因不平衡 (TAI) 和大片段迁移(LST)。

LOH是指基因的正常拷贝由于其染色体的大部分丢失而丢失，从而导致基因组处杂合性缺失（LOH）。研究表明，BRCA1、BRCA2 缺陷的样本具有更高的 HRD-LOH 分数，因此，该测量可能是评估同源重组缺陷的可靠工具。


TAI是指端粒区域的等位基因数量不均匀。端粒区域是位于染色体末端的重复核苷酸序列，作为 DNA 链的保护帽，防止DNA复制过程中功能基因的丢失。据报道，扩展到该区域的等位基因失衡是卵巢癌 DNA 修复缺陷的迹象。


LST被定义为染色体发生大于 10MB 的片段断裂。大片段染色体断裂通常由非同源末端连接引入，这是 DNA 修复过程的备用途径，表明同源重组修复缺陷。


HRD作为一种新的生物标志物，在肿瘤的个体化治疗中发挥巨大的作用。由于HRD细胞对PARP 抑制剂的敏感性，HRD 的检测在肿瘤患者的用药指导及预后监测中至关重要。

参考来源：

1．http://www.cmaamed.com/news/show/id/132

2. Murfuni, I., & Rass, U. (2016). Targeting homologous recombination repair in cancer. DNA Repair in Cancer Therapy, 225–275. doi:10.1016/b978-0-12-803582-5.00008

3. Popova, T., Manie, E., Rieunier, G., Caux-Moncoutier, V., Tirapo, C., Dubois, T., … Stern, M.-H. (2012). Ploidy and Large-Scale Genomic Instability Consistently Identify Basal-like Breast Carcinomas with BRCA1/2 Inactivation. Cancer Research, 72(21), 5454–5462. doi:10.1158/0008-5472.can-12-1470

4. da Cunha Colombo Bonadio, Renata Rodrigues et al. “Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: a review of its epidemiology and management.” Clinics (Sao Paulo, Brazil) vol. 73,suppl 1 e450s. 20 Aug. 2018, doi:10.6061/clinics/2018/e450s


  • 辣椒油怎么熬又香又辣（不是泼热油那么简单）
  • 2024-11-22不是泼热油那么简单生活中很多朋友都喜欢吃辣，甚至是无辣不欢，平时无论是吃面条、拌菜、炒菜、涮火锅都喜欢放辣椒，所以辣椒油也就成了很多人家餐桌上必备的调味品食欲不振时，在饭菜里搁上两小勺辣椒油，马上就能为饭菜增香提色，令。
  • 羊腿炖汤怎么做好吃（教你个小诀窍）
  • 2024-11-22教你个小诀窍羊腿骨头砍三节，两头砍开一根盐小小勺，花椒10粒，八角一个，开水一钵大火热油依次放入花椒，八角，生姜，骨头，中火炒到没血丝，放盐，再炒两分钟后放入开水，转到大钵子里，盖好盖子，烧开后，转中小火，别溢出。
  • 陈赫与陈凯歌（明星关系你知道多少）
  • 2024-11-22明星关系你知道多少文|摸金秘史编辑|摸金秘史我们都知道娱乐圈是一个圈，各个看似八竿子打不着关系的明星们，其实各个都是“关系户”比如：蒋雯丽是马思纯的小姨；又比如王晶和梁家辉是表兄弟；马思纯和蒋雯丽还有奥运冠军陈梦和黄晓。
  • 油条面放冰箱七八天还能吃吗（放在冷冻可以吃）
  • 2024-11-22放在冷冻可以吃油条面放在冰箱冷冻室一个月还能吃如果打好的面团在接下来的很长时间内才会用到，此时，就可以启用冷冻保存面团了将打好的面团用上面同要的方法装袋后，放进冰箱冷冻室要用的时候取出，置室温下解冻，然后继续进行平。
  • 什么颜色的青稞米最好（青稞的功效与作用及食用方法）
  • 2024-11-22青稞的功效与作用及食用方法青稞适应于青藏高原寒冷的气候，是藏民的主要粮食作物如今大家已进入现代文明的社会里，生活比较富裕后吃得好，吃得精；从而导致营养过剩，活动量减少的状况，青稞有补脾养胃、益气止泻、除湿发汗、壮筋益力的功效可。
  • 菊花玫瑰花茶的功效（菊花玫瑰花茶的好处是啥）
  • 2024-11-22菊花玫瑰花茶的好处是啥有凉血养颜的功效，改善皮肤干枯的状态，有助于缓解口臭的症状有助于消除胃火具有清风散热，解毒明目的作用，消除身体中的各种炎症改善腰腿麻木，风湿关节病，肝火旺的症状有助于防止感冒，对于眩晕，头痛，耳鸣的症。
  • 六年级小升初数学必考题型（小学六年级小升初）
  • 2024-11-22小学六年级小升初各单元知识点归纳第一单元负数1、负数的由来：为了表示相反意义的两个量（如盈利亏损、收入支出……），光有学过的013.42/5……是远远不够的所以出现了负数，以盈利为正、亏损为负；以收入为正、支出为负2。
  • 满组词和拼音（满的组词以及解释）
  • 2024-11-22满的组词以及解释满面春风[mǎnmiànchūnfēng]形容和蔼快乐的面容［近］春风得意［反］愁眉苦脸满意[mǎnyì]（动）因满足自己的愿望，符合自己的心意而快乐：他非常～这个工作［近］满足|称心［反］不满满怀[。