戴维·朱利叶斯和阿尔登·帕塔普蒂安因发现TRPV1、TRPM8离子蛋白通道和PIEZO基因，荣获2021年诺贝尔生理学或医学奖。该项突破性发现使我们得以理解冷热以及机械力触发人体神经冲动的机制，进一步了解人体内许多生理过程和疾病的机理，在治疗慢性疼痛、呼吸系统疾病、神经系统疾病等方面具有极高的临床转化价值。
本文通过回顾两位科学家的成长经历、科研历程及在人类感知领域的研究成果，探讨“痛感”对人体的利弊，分析新科学仪器的应用与基础科研的关系。
“感知之谜”研究简史
17世纪哲学家勒内·笛卡尔设想出将皮肤的不同部分与大脑连接起来的线，通过这种方式，人们接触明火的脚会向大脑发送相应的机械信号。
1944年，约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟发现对不同刺激做出反应的多种感觉神经纤维而获得当年的诺贝尔生理学或医学奖。
从那时起，科学家们发现某些高度特异的神经细胞可以检测和传导不同类型的刺激，其存在使得人们具有感知周围环境细微变化的能力。
1969年，英国爱丁堡大学动物系的德里克·科森斯和奥布里·曼宁在黑腹果蝇上使用甲基磺酸乙酯（EMS）作为诱变剂，通过人工诱变的方式筛选到一个突变体，该品系存在异常的趋光性和视网膜电位。
随后，美国加州大学伯克利分校杰拉尔德·鲁宾实验室的博士后克雷格·蒙特尔发现，异常特征是由于黑腹果蝇中某个类离子通道膜蛋白突变导致的。他们率先克隆了该基因，并将该蛋白命名为瞬时受体电位（TRP）通道。
另外，与果蝇不同，在哺乳动物中，以TRPV1（辣椒素受体）为主要代表的TRP通道并不参与视觉感受，而是广泛参与了痛觉的产生与调节过程。
2003年，彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农因发现细胞膜水通道以及对离子通道结构和机理研究做出的开创性贡献而共同获得了诺贝尔化学奖，他们的工作使感知功能领域的物质基础研究向前迈出了关键一步。
然而，在朱利叶斯、帕塔普蒂安的发现之前，神经系统如何感知和解析环境对于人类来说仍存在一个悬而未解的难题：温度和机械刺激是如何在神经系统中转化为电脉冲的？
科研历程
戴维·朱利叶斯（左）和阿尔登·帕塔普蒂安（右）
戴维·朱利叶斯——好奇心驱动研究1955年，戴维·朱利叶斯出生于美国纽约布鲁克林区。重视教育的家族传统让他从小就知道持续学习和高等教育是人生计划的重要部分。
1973年，朱利叶斯考入麻省理工学院。大三时，他加入了生物大分子研究领域的杰出人物之一亚历山大·里奇的实验室。期间，朱利叶斯学习了如何使用化学修饰转移RNA来探测核糖体蛋白质合成过程中氨基酸的连接机制。
1977年大学毕业后，朱利叶斯进入加州大学伯克利分校杰里米·索纳和兰迪·舍克曼的实验室攻读研究生，研究酵母菌分泌α因子肽交配信息素的机理，这项工作最终发现了钙离子依赖性蛋白水解酶。在此期间，他意识到了分子遗传学和生物化学在探索动物生理学分子机制方面的协同作用。
在研究了肽激素的生物合成后，对信息素作用机制的关注使他对大脑中激素和神经递质的分子结构及生理作用产生了好奇。同时，受海湾地区生活经历的影响，他很想了解麦角胺和相关致幻剂改变人类感觉和认知状态的机理，于是他开始着迷于神经药理学、天然产物和膜受体的研究，这些工作将他带入了分子神经生物学的新领域。
为了探究这些问题，朱利叶斯于1984年加入了哥伦比亚大学理查德·阿克塞尔的实验室。在阿克塞尔的指导下，他将目光投向了识别编码血清素受体的基因，并希望它能够阐明亚型受体多样性的遗传基础，帮助人们加深对神经精神疾病的了解。经过不懈努力，他最终从大鼠脑中克隆出5-HT1c/2c亚型（血清素），成功实现了这一目标。
1989年，朱利叶斯进入加州大学旧金山分校任助理教授，他的科研小组继续研究神经药理学和神经生理学上的基本问题。伴随着他在神经科学领域研究的不断积累，他开始追问自己“疼痛”在分子生理学上的具体成因。
阿尔登·帕塔普蒂安——曲折的研究之路阿尔登·帕塔普蒂安，亚美尼亚裔，1986年随父母搬迁到洛杉矶，并被加州大学洛杉矶分校录取。大学期间，他加入了朱迪思·安·伦吉尔的实验室，并在理查德·巴尔达雷利教授的指导下学习分子生物学。
1990年大学毕业后，帕塔普蒂安踏上研究转录调控的道路，并着眼于发育生物学的前沿领域。
1996年，他加入加州大学旧金山分校路易斯·雷查德教授的实验室做博士后研究员，研究引发触觉和疼痛体感神经元的发育程序。在雷查德的帮助下，帕塔普蒂安开展了一系列的项目研究，其中3个成功的项目形成了关于分泌神经营养因子驱动感觉神经元存活和分化的相关见解。
在研究感觉神经元发育机制时，帕塔普蒂安逐渐意识到作为这些细胞功能基础的蛋白质——使它们能够检测温度和机械力等物理刺激的生物大分子，还处于一种未知状态。究竟是哪些通道将机械力转化为神经元信号，从而启动了触觉、本体感觉和疼痛呢？
曙光将至
20世纪80年代末期，分子克隆技术迎来飞跃。科学家们以DNA作为工具，来更高效地寻找具有特定功能的蛋白质。
朱利叶斯把握先机，他和同事创建了一个包含数百万个DNA片段的生物信息库，这些片段对应于感觉神经元中表达的基因，可以对疼痛、热感和触觉做出反应。他们用辣椒素作为“诱饵”，在该信息库中寻找能够编码与辣椒素结合的蛋白质的DNA片段。最终确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，且进一步的实验表明该基因能够编码一种新的离子通道蛋白（TRPV1）。
TRPV1离子通道蛋白的发现为其他温度感应受体的发现开辟了新道路，TRPM8（冷和薄荷醇受体）等相关的其他离子通道陆续被发现且被确定在一系列不同温度下被激活。
当大部分温度受体都被发现后，帕塔普蒂安决定向感觉神经受体领域的制高点——触觉受体发起挑战。他和他的合作者首先确定了一种可对机械压力刺激做出反应的细胞系。接着，在下一步实验中鉴定了编码目标受体的72个候选基因，并用分子生物学方法依次将其敲除，再测量失去了某个基因的小鼠细胞对压力的反应。
通过巧妙的实验设计，帕塔普蒂安及其同事们历经3年多终于找到第1个哺乳动物触觉基因，取名PIEZO1。
帕塔普蒂安在随后的工作中发现了第2个触觉基因（PIEZO2）。进一步研究表明PIEZO1和PIEZO2分别编码2种结构相似的压力传感器，能够把施加于细胞表面的压力转变为电信号并上传至大脑。
人类的大部分触感，包括抚摸顺滑表面时产生的愉悦感、接触粗糙表面时产生的不适感，以及对尖利物体的本能躲避等，都归因于PIEZO（希腊语“压力”）系列基因，这是一个与生物学、工程学和物理学交叉的新兴科学领域。
胜利之巅
充满好奇心和想象力的朱利叶斯充当了感知研究领域的引路人，而帕塔普蒂安则更像是明确了科研方向后坚定勇敢的开拓者。
在二人后续工作的基础上，人们得以开启止痛药物研发的“新时代”。帕塔普蒂安发现PIEZO参与了对肺泡、血管、膀胱和大肠等部位的压力调控，间接影响了呼吸、血压和排泄等一系列生理过程，因此，其可以成为许多治疗性药物的潜在靶点。帕塔普蒂安对人类遗传学和小鼠模型的研究证明了PIEZO1在控制红细胞体积方面的作用：约有1/3的非洲人后裔携带一种PIEZO1基因变体基因，修复这种变异似乎可以防止疟疾寄生虫的感染。
目前医学界对于PIEZO系列基因的作用了解得还不够深入，因此以它为靶点的药物研发还较少。而以TRP基因为靶点的药物研发已经热过好几轮，很多制药厂都试图研发基于TRP的新型止痛药，但由于TRP受体的成药性比较差，目前的相关研究仍困难重重。
思考启示
“痛觉”：礼物还是伤害？目前止疼药物的研发中存在2个主要问题。一方面，不能滥用离子通道机制“消灭”所有的痛觉。人体对一些疼痛的敏感性是有用的，因此并非所有疼痛均须止痛。另一方面，对热量刺激做出反应的离子通道TRPV1有着控制体温的作用，不加选择地阻滞TRPV1通道可能会引起人体体温失调，进而引起发烧。人体中有多个热感应通道，如果阻止一部分，其他的会发生补偿效应，这是当前离子通道止痛药物研发所面临的最大难题。
我们要思考，当前人类是否已经做好迎接这些新药物的准备？如果止痛药物的滥用使我们失去了感受痛苦的能力，我们是否还能够及时地对危险做出反应？再者，如果通过阻断相应离子通道蛋白的方式可以轻松消灭痛觉，那么其他的感觉是否可以通过类似的方法加以消灭？
新科学仪器：加速基础科学研究冷冻电镜等技术的突破与成熟，为朱利叶斯和帕塔普蒂安破解人类感知之谜提供了强有力的“武器”。
朱利叶斯首次用冷冻电镜获得近3Å超高分辨率的膜蛋白结构，大大促进了对TRP通道分子结构的认识，开创了一个以冷冻电镜为主要手段研究蛋白结构及蛋白与蛋白间相互作用的新时代。帕塔普蒂安实验室的博士后波特兰·科斯特和肖百龙通过单通道膜片钳证明了PIEZO1、PIEZO2蛋白的确是机械力敏感的离子通道。
随后，科学家们使用冷冻电镜技术对PIEZO基因所编码的离子蛋白家族展开研究，揭示了PIEZO1和PIEZO2的高分辨率结构，并表明这些通道形成具有中心离子传导孔和3个外围大型机械传感螺旋桨形叶片的同三聚体结构。
现代科学仪器设备的发展与基础科学研究是相辅相成的关系。及时地将新技术、新材料应用于仪器制造业之中，充分利用先进的科学仪器助力基础科研工作，将为人类拓展认知领域立下汗马功劳。
论文作者：陈彪、蒙柳汶、付小航、陈羽、朱子君、朱玥玮、邹煜琦、吴又进
作者简介：陈彪，中国科学技术大学科技史与科技考古系，副教授，研究方向为科技史、科技考古。
论文全文发表于《科技导报》2022年第13期，原标题为《破解人类感知之谜》
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