IDEA国际协作组研究是一项前瞻性的Ⅲ期汇总分析研究,其包括6项研究,旨在探索对于Ⅲ期和高危Ⅱ期的结肠癌患者,双重辅助化疗的持续时间是否可以从6个月减少到3个月。近期,英国南安普顿大学医院的Timothy J. Iveson及其同事在J Clin Oncol上发表IDEA研究最新的数据,结果提示,3个月的卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)可能是一些高危Ⅱ期结肠癌患者的治疗选择[1]。
奥沙利铂加氟尿嘧啶已被证明可以提高结肠癌患者辅助化疗的疗效[2-4]。最初的两项研究包括了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者:MOSAIC研究中,40%的患者处于Ⅱ期,而在NSABP CO-07研究中,28%的患者处于Ⅱ期[2,3]。基于这些研究,使用FOLFOX方案(氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂)或CAPOX方案(卡培他滨和奥沙利铂)进行6个月的辅助治疗成为Ⅲ期结肠癌的标准治疗方案。然而,人们已经认识到奥沙利铂可导致显著的累积和持久性的神经毒性,因此,人们开展了前瞻性Ⅲ期IDEA(International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy)国际协作组研究,该研究包括了在全球11个国家平行开展的6个研究,旨在探索对于Ⅲ期和高危Ⅱ期的结肠癌患者,辅助化疗的持续时间是否可以从6个月缩短到3个月,以减少毒性而不影响疗效。之前针对Ⅲ期结肠癌的研究结果已经发表[5]。
近来,对高危Ⅱ期对肠癌患者的辅助化疗已经改变,通常给予单药氟尿嘧啶。对于Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者,虽然加入奥沙利铂改善无病生存期(DFS)的风险比(HR)相似[2],但对于高危Ⅱ期结肠癌,在氟尿嘧啶基础上加入奥沙利铂并没有改善患者的总生存(OS)[6]。IDEA国际协作组研究的6项研究中,有4项研究纳入了Ⅱ期疾病高危患者。本文对IDEA合作的4项研究中高危Ⅱ期肠癌患者的数据进行了汇总分析。
分析共包括3273例高危Ⅱ期肠癌患者。根据医生或患者的选择,这些患者接受了FOLFOX方案(38%的患者)或CAPOX(62%的患者),并随机分配进行3个月或6个月的治疗。主要终点为无病生存期(DFS),如果分层Cox模型估计的DFS风险比(HR)( 3个月 vs. 6个月)的双侧80%CI低于1.2,则结果满足非劣效性(NI)。为达80%的效力,共需要542例DFS事件来判定NI。
图1. Consort流程图 (引自发表文章)
疗效结果
5年DFS数据mITT研究人群中DFS的Kaplan-Meier图如图2所示。共观察到553个DFS事件,超过了达到80%的效力所需的542个DFS事件。在高危Ⅱ期肠癌患者中,3个月治疗组的5年DFS为80.7%,6个月治疗组的5年DFS为83.9%(HR=1.17,80%CI:1.05~1.31)。
图2. 对mITT研究人群DFS的Kaplan-Meier估计 (引自发表文章)
研究整体上没有显示出3个月方案的非劣效性(P=0.39),但在这里我们看到了与Ⅲ期肠癌相同的治疗效果。Ⅲ期肠癌分析的结果最初是在2017年ASCO年会上公布的,并于2018年发表在《新英格兰医学杂志》上。本次的最新分析与在Ⅲ期结肠癌患者中类似,在Ⅲ期结肠癌患者中,3个月辅助化疗的非劣效性并未被证实,但是,CAPOX方案3个月组对比6个月组具有非劣效性(HR 0.95;95%CI:0.85~1.06),而FOLFOX方案3个月对比6个月未显示出非劣效性。这一结果令人惊讶。
亚组分析根据化疗方案(CAPOX vs. FOLFOX)、T分期(T4 vs. T1-3)、低分化肿瘤(是或否)、淋巴结清扫不足这四个变量进行亚组分析(图3)。在高危Ⅱ期结肠癌亚组分析中,化疗方案是唯一在治疗时间上有显著差异的亚组。CAPOX组HR为1.02(80%CI :0.88~1.17), FOLFOX组HR为1.41(80%CI:1.18~1.68)。CAPOX治疗3个月的5年无病生存率为81.7%,而治疗6个月的生存率为82.0%。这仅仅是0.3%的差异,在校正了多重比较因素后,结果并未达非劣效性的统计学意义。图4显示了CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲线(80%CI和95%CI情况下)。
图3. 预设亚组分析的森林图 (引自发表文章)
图4. CAPOX和FOLFOX的Kaplan-Meier曲线(80%CI和95%CI情况下) (引自发表文章)
高危因素对DFS的影响研究人员应用有高危因素数据的三项研究中的数据,对高危因素对DFS的影响进行了探索性分析,结果发现,有两种或两种以上危险因素的患者DFS明显比只有一种危险因素的患者差(74.8% vs. 87.3%);高危Ⅱ期T4结肠癌患者的预后比T3结肠癌患者更差。临床医生可以开始利用这些数据来帮助做出治疗决策。
不良事件随机分配到6个月治疗组的患者比3个月治疗组的患者有明显更多的不良事件,特别是腹泻、周围神经病变、手足综合征和粘膜炎。接受3个月和6个月治疗的患者中,≥Ⅱ级的周围神经病变分别为13%和36%。而如果周围神经病变达到这种程度,通常会持续很长一段时间,并显著影响生活质量。
鉴于CAPOX治疗3个月和6个月的无病生存期的差异很小,且治疗3个月期间毒性明显较小,因此,可以考虑在高危Ⅱ期结肠癌患者中使用3个月的CAPOX。
对于FOLFOX方案,3个月的5年DFS率为79.2%,而6个月的DFS率为86.5%。由于3个月的化疗效果较差,而6个月的化疗毒性明显更大,因此对于FOLFOX方案,这两个化疗时间均不推荐。
总结
6个月的CAPOX方案辅助化疗是高危Ⅱ期结肠癌的一种选择。IDEA研究最新的分析显示,对于高危Ⅱ期结肠癌患者,CAPOX方案3个月对比6个月在总体研究人群未表现出非劣效性(5年DFS率分别为80.7% vs. 83.9%);辅助化疗的持续效果依赖于化疗方案,辅助化疗6个月的毒性更大,这与在Ⅲ期结肠癌患者中的分析结果一致。此外,T4期或有两个及以上危险因素的高危Ⅱ期结肠癌患者的预后更差。
因此,3个月的CAPOX方案辅助治疗可被认为是一些高危Ⅱ期结肠癌患者的一种选择。
对于高危Ⅱ期结肠癌患者,奥沙利铂的用量是一个问题,现在临床医生有了选择。如果你只想给予奥沙利铂3个月,那么可以考虑给予这些患者CAPOX方案;如果决定不给予奥沙利铂,则可选择单药卡培他滨或氟尿嘧啶,由于尚没有任何关于该方案持续时间的数据,因此,作者建议可以进行6个月的治疗。
此外,T4期结肠癌或有两种及以上危险因素的Ⅱ期高危患者可以从奥沙利铂治疗中获得更多益处。如果决定给予患者奥沙利铂加氟尿嘧啶,则可以选择3个月的CAPOX方案,而不是6个月的单药氟尿嘧啶。
参考文献
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1. Iveson TJ, Sobrero AF, Yoshino T, et al. Duration of adjuvant doublet chemotherapy (3 or 6 months) in patients with high-risk stage II colorectal cancer. J Clin Oncol.2021;39:631-641.
2. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004.
3. Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al: Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol 25:2198-2204.
4. Schmoll HJ, Tabernero J, Maroun J, et al: Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid as adjuvant therapy for stage III Colon cancer: Final results of the NO16968 randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 33:3733-3740, 2015
5. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al: Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 378:1177-1188, 2018.
6. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al: Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: Subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 30:3353-3360, 2012.