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作者：Liz Zee
导读：随着年龄的增长，许多人会发生基因突变，导致一些造血干细胞比其他细胞繁殖得更快，形成其独特的群体。这就是所谓的克隆性造血。在某些情况下，单个基因改变或突变的干细胞的单克隆细胞群可占人体血细胞的30%。一个研究团队在斑马鱼上的实验为早期阶段阻止白血病的病发确立了希望。
如果“流氓”克隆发生更多的突变，就有可能导致骨髓增生异常（一种罕见的血液病），进而导致白血病。波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)干细胞研究项目主任、医学博士Leonard Zon的实验室想知道，是否可以将这些“流氓”群体扼杀在萌芽状态，以防止可能致命的白血病的发生。
如果这种干预措施可行，就可以帮助随着年龄增长而发生克隆性造血的成年人和患有各种血液疾病的儿童（如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺陷或RUNX1家族性血小板疾病）。
丹娜-法伯（Dana-Farber）/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的儿科肿瘤学家、Zon实验室的研究员Serine Avagyan博士解释说：“这些孩子有种系突变，这让他们在生命早期就有患白血病的风险。他们可以在青春期甚至更小的时候发生克隆性造血。我们认为，这些易感性综合征会加速推进克隆性造血的过程，导致早发的白血病。”
01 用“彩虹条形码”追踪血液干细胞
人们认为，某些干细胞群体占据主导地位（并最终导致癌症），是因为它们通过基因突变获得了某种优势。或者，正如Charles Darwin（查尔斯·达尔文）所说，它们变得更加“健壮”。那会如何？
Zon说：“如果你能理解造血干细胞的克隆是如何发生癌变的，你就可以专门针对造成问题的‘流氓’克隆。”
由Avagyan和Jonathan Henninger博士（现在在怀特黑德生物医学研究所）所领导的Zon团队，将研究转向了斑马鱼。斑马鱼常作为研究人员的模型，是Zon实验室最喜欢的工具，因为斑马鱼易于繁殖，而且它的基因与人类非常相似，其胚胎恰好是半透明的，这正好易于科学家实时观察血细胞的发育，并且能够观察不同基因突变的影响。
迄今为止，Zon利用斑马鱼测试了四种不同的药物，这些药物已经纳入黑色素瘤、Diamond-Blackfan贫血和腺样囊性癌的临床试验，以及一种改善脐带血干细胞移植的药物的试验。
于今日（11月5日）发表在科学杂志《Science》，名为“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”的报告上，Zon团队使用了名为“Zebrabow”的斑马鱼模型，斑马鱼的造血干细胞有多种颜色，几乎就像是彩虹主题的“条形码”。该团队利用CRISPR，将在人类克隆性造血中发现的不同突变引入鱼的胚胎。然后，观察是否有一种颜色的干细胞占据了主导地位——这表明“流氓”的克隆细胞群已经占据了主导地位。
CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上，细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器，简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除，这是细菌特有的免疫系统，是古菌和细菌抵抗病毒等外源遗传物质入侵的一种获得性免疫系统。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba9304
02 抑制“流氓”干细胞以预防白血病
事实上，某些突变（如在基因asxl1中）确实会导致一个造血干细胞群（一种单一颜色的细胞）在斑马鱼中占据主导地位。然后，研究人员进一步研究了不同种类的血细胞开启了哪些基因。
具有引发克隆性造血的突变的成熟白细胞开启了许多炎症基因。相反，突变的造血干细胞会开启抗炎基因并制造抗炎分子，从而保护自己免受炎症的侵害。当研究小组敲除其中一个保护性基因nr4a1时，该突变克隆体失去了它的适应性优势并变得不那么占据优势。
Zon说：“有很多证据表明，克隆性造血患者的骨髓确实发炎了。但这是最早证明干细胞中存在抗炎途径的研究之一。”
Zon和Avagyan认为，去除这种抗性因子可能会达到在早期阶段阻止克隆性造血和白血病的目的。
为此，Zon及其同事计划寻找一种靶向nr4a1或相关抗炎因子的小分子药物，这是向临床试验迈出的第一步，该试验旨在降低克隆性造血和高风险突变人群患白血病的风险。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2021-11-leukemia-rogue-blood-cells.html
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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