【注册圈】交流群问答集锦-2022 (4.11-4.15)

1、仿制药申报

Q：（浙江—RA—rong）：我们仿制的药品，原研有一个适应症7月份过独占期，我们计划本月递交FDA，这样的话是否会影响受理？美国可以先获批，等独占期过了上市的对吧？

A：（多啦C梦）：可以递交的，但是如果别的仿制药也递交，应该首仿还有六个月的独占期，这期间也不会批准别的仿制药，供参考。

2、注册检验

Q：（左手倒影）：各位老师好，请教一个问题：收到注册检验通知书，检验通知书上要求进行注册检验，但没明确是仅全检，还是全检 标准复核，那这种情形，该如何选择？

A：（北京-注册-芳）：药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）中有说明注册检验包含样品检验和标准复核。不用选择，就是标准复核加三批样品检验。

3、注册申报-进口注册

Q：（广东-化药-雪）：通用DMF上的质量标准可以跟进口注册的质量标准不一样吗？比如通用DMF上的质量标准不含微生物限度，只做应客户需求增加微生物限度控制的说明，但在进口时申报的注册标准就包含微生物限度的要求，这样操作可以吗？

A：（）：理由充足，这样可以操作。

4、贮存期

Q：（北京-注册-Hannah）：对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期。对于这个贮存期有没有什么法规具体规定要求是多少？

A：（RA-郭星星）：根据你自己的使用中稳定性研究来确定，自己写到说明书里面，一般以近效期批次的使用中稳定性来确定。

5、补正资料递交

Q：（四川 注册 小m）：补正资料现在也是光盘递交吗？补正的光盘中是否需要重新提供全套申报资料

A：（中美双报~人药～heheng）：原光盘销毁，重新提供全套，光盘递交。

6、现场主文件

Q：（北京-注册-芳）：如果上市持有人和生产企业不是同一个公司，现场主文件清单企业总体情况是描述持有人还是生产企业的？

A：（北京 注册 没头脑）：生产企业。

7、参比制剂

Q：（河北-注册）：我们目前遇到了这样一个问题，有一个参比制剂，持证商变化了，新的持证商未被列入参比制剂目录，这样的话，只能走参比制剂遴选渠道把新持证商申请列入吗？

A：（虾）：是的。

8、申报规格

Q：（南京～药学研究～XCQ）：我们中试批和工艺验证批生产的都是100粒/盒（10粒/板，10板），包括中试批和工艺验证批的稳定性也都是100粒/盒（10粒/板，10板）的包装，但是我们申报的包装规格为20粒/盒（10粒/板，2板）及30粒/盒（10粒/板，3板），这样申报会被获批吗？

A：（上海～化药注册～张杰）：可以，内包装规格一致就可以。

9、注册变更

Q：（注册 masami）：我们产品申报包装规格为14粒/盒，但生产的都是20粒每盒的，目前还在审评中，能走备案变更吗？

A：（上海～化药注册～张杰）：我们之前有这样批的产品，审评没有提问题。但不确定不同老师及现在审评会不会有问题。合理的评估可能需要的，毕竟如果板材尺寸不变化的话，单板中粒数增加，会造成单粒能得到的板材量和空间减少，潜在可能影响产品质量。你可以等老师对你核准说明书和设计稿的时候，你再提这个事情，增加注册批的包装规格。我觉得老师应该可以接受。

10、元素杂质限度

Q：（山东-注册-路明非）：在做元素杂质评估的时候，Mn，Si，Fe等元素在ICHQ3D里面是其他元素，ICH没有规定限度，但是在一些评估报告或者分析方法验证里面，例如Mn元素的限度是250ppm，这个限度是USP<233>或者是EMA指南里面规定的吗？或者是根据服药方式和ICH，EMA等指南里面的方法，来计算出的限度？

A1：（江苏，杜）：在USP或者EMA有几个Q3D规定外的元素的PDE值的

A2：（普）：可参考USP 元素杂质的背景文件和ATSDR 数据库

https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiledocs/index.html

11、进口备案流程

Q：（小龙女���）：进口药品分包装的备案，现在流程大概需要多久啊？新发的那个《境外生产药品分包装程序和要求》里没写时限。

A：（RA-郭星星）：备案制，5天出结果。

12、注册审评审批与沟通交流

Q：（杭州-生物医药）：原辅包公司要跟我们公司制剂做关联审评，对方直接去cde登记还是要与制剂注册资料一同递交呀？

A1：（北京-RA～）：直接去CDE登记就行，制剂报的时候注册申请表中和原料药关联上就行。

A2：（大连-新药注册-王慧慧）：最好直接登记，如果跟制剂一起递交，原辅包的技术资料是很多的，也比较核心，还涉及签字什么的，比较麻烦，还容易出问题。关联审评IND不需要，NDA需要。

13、临床前研究

Q：（北京-注册运营-Stella）：生物药的微生物检测在毒理批要不要做？

A：（重庆-注册-榕树）：不做的话安全药理学有风险。

14、临床期间变更

Q：（杭州-人药-注册）：产品拿到FDA-IND批件，目前处于Ⅰ期临床，大家知道如何增加规格嘛？有相关的法规可以参考吗？

A：（冷了个冷）：没记错的话，需要整一套3.2.P，做个amendment。

15、方法和工艺验证

Q：（）：我们有一个产品中试刚完成。想一周之后同时开启分析方法验证和工艺验证，不知道这个是否可行？是做CEP。

A1：（上海 注册 white）：方法验证没完成，工艺验证完成了也检测不了吧，那比如你方法验证要2个月完成，你工艺验证一个月内完成，那你样品放置一个月不检测吗？有没有风险？从CMC角度，如果你方法验证一个月完成，生产一个月完成，刚好衔接好，感觉没啥问题。供参考。

A2：（江苏-RD思科）：个人认为没有问题，不需要一定要求方法验证在生产完前完成，当然能完成是最好的。中试样品质量目前你就可以评估，再加上此前应该有预验证啊一般，方法怎么样其实已经基本清楚了的，方法验证按部就班基本没问题的。

A3:（注册圈）如果分析方法需要转移，这种方式不可取。

16、注册检验

Q：（）：如果药品注册核查合并gmp核查，而省局要求动态生产检查。那么动态生产下抽取的样品检验，是否不算是注册检验，而是算是生产监督范围下的检验呢？（前提是在核查前已经准备了3批的注册检验样品）

A1：（）：不算吧，那个是动态核查的，和注册检验不是一个概念。

A2：（江苏-RD思科）：我也觉得不算的，而且动态核查一般不会有3批。不过，若前期的样品批次不够，是可以用动态批作为注册核查的批次之一的（可以发函咨询CDE）。

A3：（天南星）：注册批一般是中试批或验证批，是在拿到受理号之前就有的，动态核查批是拿到受理号之后注册审批过程中进行的。

17、溶出曲线

Q：（）：在做参比制剂溶出曲线时，12粒中出现1粒非常低的结果，导致RSD值已超出10%，请问这组数据还能采用吗？是否需要重新做12粒？

A：（广东-化学药-lofree）：RSD除第一个取样点超出10%就不具备比较F2的基础了，当然不能用，应对分析过程或样品进行排查。

18、注册申报

Q:(北京_注册-Gloriaฅ):同一规格、同一包装规格的产品，可以申请两个不同的包装标签吗?

A:(王岁鑫):

19、复检期

Q:(熊远芳):一个API，复验期延长由24月变成了36月，那之前某批的COA上的效期能由24个月更新36月吗？

A1:(金陵):国内法规只有有效期。经备案或批准之日起之后生产的原料药，按36个月标示。

A2:(孟静): 以前我们QA的做法是复验期延长、或者有效期延长执行变更程序，制定变更计划时，包括重新出具报告单这一项。

20、临床试验

Q:(武汉－药品注册－孙项):我们一个项目目前已经拿到了临床批件，在做临床试验，现在想增加适应症，应该走什么申请渠道，是重新按IND申报，还是走补充申请？

A:(四川-水无忧):增加适应症要重新报IND。

21、注册批生产条件

Q:(上海-RA-Jiayi):有规定化药注册批一定要在符合GMP条件下生产吗？注册批和工艺验证批之间可以允许有些不一样吗？ANDA，仿制药。

A:(京-GMP-David):最简单的原则是只要上人体试验的就要符合GMP。18年CDE的那个文,如果BE批跟验证批在参数上等等有变更，得小心是不是有影响,仿制药新报的话你看看去年发的CFDI的核查指南,17年那几个是针对一致性评价的。

22、TSE/BSE申明

Q:(HN RA hy):大家在申报注射剂国内注册的时候，有没有被要求提供过模拟灌装的培养基的TSE/BSE申明的呢？

A1:(上海-注册-Ding):在方法验证中使用注射液来精确配制杂质对照品溶液进行准确度验证，应该是可行的

A2:(北京-注册-吴正宇):生物制品的话，在3.2.A里面提供即可。

23、现场核查

Q:(重庆-国际注册-蕊):现在原料药GMP认证的信息，就是现场核查通知的信息在NMPA的官网上可以查询到吗？

A1:(北京-注册-吴正宇):现在不存在“GMP认证”了，GMP符合性已并入生产许可管理。

A2:(山西-国内注册-吴): 在省药监局官网可以查到符合性检查通知。

24、注册检验

Q:(吉林-注册-李):国产仿制药，注册检验是在申请人所在省所，还是生产商所在省所？

A:(北京-注册-吴正宇):申请人或者生产企业所在地省所均可，但不得同时向二者都申请前置注册检验，原则上也不得二次检验。

25、药品注册管理办法

Q:(李敏):最新的药品注册管理办法，最大的革新有哪三点？

A:(河北石家庄-药品注册-可爱多):1、药品上市许可持有人；2、新药仿制药类别和申报新政策 ；3、上市后变更的分类。

26、密封性检查

Q:(TXM):对于普通玻璃安瓿是否要求必须将密封性检查列入成品质量标准中？

A:(hy):我们目前的做法是作为生产过程控制，没有列到成品标准里头。

27、注册审评审批

Q:(赵宁宁):有没有申请过转OTC的？就是按照药品评价中心的办事指南里填写申请表，按照法规要求邮寄纸质资料就可以吧，有没有别的什么特殊要求，转OTC受理以后的审评时限大概是多久呢？

A;(MrPan_):我们就是按办事指南做，已经受理，在技术审核中。审评时限可以看这个文件

28、法规与指导原则

Q:(山东-注册-霍比特人):注册标准变更获批后实施时间是按照上市后变更管理办法第25条，不超过获批6个月吗？

A:(逍遥丸):是的.

29、注册检验

Q:(左手倒影):在中检院的进口注册检验系统网上提交资料后，需等中检院5个工作日审核电子资料没有问题后再递交纸质资料，还是网上提交资料后同时邮寄纸质资料给中检院？

A:(山东-注册-霍比特人):审核通过之后寄

30、注册变更

Q:(秋.冬):我想请问药品上市后变更，可以同时变更两项么？哪个法规有具体要求？

A1:(无锡诺宇医药):我们以前都是一堆一起变更的,因为省局的嫌烦,不凑够一堆，他都嫌弃你事儿太小。

A2:(疫苗注册 梅～Mia):可以，多项变更。

31、注册申报-补充申请与再注册

Q:(银萍-注册-重庆):我们一个原料药发酵产品已经递交登记（关联审评审批），目前处于等待制剂关联的状态（制剂还未递交资料，原料药还是“I”），药检所已经检验完了。现在想在注册工艺增加一步层析（前面已经有3步层析了）。该怎么处理比较合适？这种情况下可以补充申请吗？如果主动撤回，重新递交，是否还需要缴费？目前CDE还没有审评，只是检验完了，处于等待制剂的状态。制剂商希望我们进一步提高质量。

A:(金鑫):建议等关联审评时看审评老师意见，如果审评老师觉得需要发补，则可以在发补时提交，如果未要求发补，而制剂企业要求，可在关联审评通过后变更，现在不可以补充申请。

收费标准里面说了,自己原因弄错的,不退.所以务必要准确.因申请人注册受理后主动提出撤回注册申请的，或国家药品监督管理局依法做出不予许可决定的，已缴纳的注册费不予退回。再次提出注册申请的，应当重新缴纳费用。

32、临床试验

Q:(热心市民):IND注册申请的时候，就需要确定临床样品生产车间么？或者说IND注册申请的时候确定临床样品生产地址，只是IND注册申请时，这个地址的车间时还未建好的，可不可以写一个承诺，会等这个车间建好，符合GMP了然后再生产临床样品。

A1:(居平文-立项、BD、RA):国内IND的时候不需要GMP批次，fda IND需要GMP批次，临床样品需要gmp批次。

A2:(Susan):是要写一个承诺的。但是IND申报的注册批可以不用再GMP车间生产。我们申报的好几个项目都是这样操作。

33、药品目录集流程

Q:(YOYO):请教下，关于药品纳入目录集，药监会评估认定，这个操作需要企业做啥吗？企业需要提申请吗？还是说产品获批后，我们就不用管了，药监的老师负责去把药品纳入到目录集里？

A:(北京—RA—大卫):产品获批后，cde会要求企业进行目录集信息完善，企业完善后，cde再进行评估，符合要求的纳入目录集

34、审评费用支付

Q:(YOYO):境外厂家提交的上市申请（注册代理人是国内的A企业），受理后，缴费通知书发下来后，审评费是必须国内A转给CDE的账户吗？还是可以其他任何公司往CDE账户里打足额的钱就行？

A:():申请表里可以勾选注册代理机构，也可以勾选境外申请人、境外生产厂、包装厂。审评费是必须与注册申请表里勾选的缴费机构缴费。

35、申报策略

Q:(anne):3类的口服制剂（需要做验证性临床的品种） 是不是必须先BE备案完成BE后 才能申请IND 然后完成验证性临床后申报生产？

A:(多肽-Wong):按照3类的定义，是要做BE的。如果你做完验证临床，发现BE不一致，也不符合3类的要求。BE只是证明了你和原研一样,验证性临床是证明在国内有效。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。BE不一致的话，不符合定义,BE如果不一致，ADME就有差异了,如果还是继续做，就只能改为2类申报了,别搞3类了，风险大，吃力不讨好。

36、临床试验

Q:(北京 注册 Su):想把已上市的口服化药改良成透皮贴剂，PK行为未发生变化，要做哪些临床试验？

A:(郭晶涛):这种通常要做PK＋大临床,如果适应症相同。没有变化，等效性桥接，应该也可以,比如片剂和胶囊。

37、注册申报

Q:(王磊):产品注册申报时，那个CDE模板的现场主文件清单，是持有人写还是CMO写？

A1:(无锡诺宇医药):那就是CMO写，持有人负责审。

A2:(河北-国内注册-书生):谁写也是持有人进行提交和负责。

38、进口注册

Q:(长沙~国际注册~明):5类进口注册申报，原辅料是要换成国内已等级的，还是把国外资料翻译过来申报呢？

A1:(a龚亦辉):进口注册的时候，原辅包在中国备案注册就可以了。如果进口制剂的原辅料在中国没有备案，不去备案就要写的制剂申报资料里，常规建议单独备案的。

A2:(南京-RA-Elijah):不用换成国内的原辅料，原来进口用的哪家原辅料就让那家找注册代理机构在CDE登记，不愿意登记的，合并制剂申报资料递交就行了。

39、注册申报-仿制药注册

Q:(北京 注册 yrj):像有些注射剂，国内都上市多年的，但是还是3类，这种按3类报的话用做大临床吗？

A:(a龚亦辉):国内仿制药已经上市，需要根据产品情况进行评估，可能是不需要的。

40、药物警戒

Q:(江苏-RA-XY):如果一个品种在临床2期时候有变更，交补充申请的审批时限为60天，交DSUR的审评时间为180工作日，那么提交DSUR还没有补充申请有时间优势吗，是我理解错了吗？还是说启动2期不用等DSUR的审批结果。

A:(武汉-临床运营-温辉):1、报补充申请的通常为实质性变更，增加受试者安全性风险，走补充申请。2、DSUR涵盖的通常为非实质性变更，或者不增加受试者安全性风险以及影响研究科学性，直接启动2期，无需审批。

41、注册申报

Q:(慢慢来):一个原料药已经获得了CEP证书，使用他的制剂在欧盟成员国注册的时候，是只需要发一个授权信给制剂厂家还是要跟制剂一起重新关联审评申请ASMF号？

A:(湖北_原料药_Qin):只需要发一个CEP授权信给制剂厂家即可。

42、原料药生产

Q:(云-原料药注册):原料药可以分段在两家公司生产吗？然后以最后一个生产单位申报。

我们发补要求延伸路线，我们想把起始物料前两步纳入GMP管理，让生产厂家来做这个事

A:(深圳-进口注册-小朱):可行的，不过前提是起始物料厂家愿意把起始物料的DMF资料全套递交给CDE一并审评，并承诺符合GMP规范，与你们原料药厂签订质量协议。建议可以先和审评老师沟通一下,以前我们这样交发补是有成功过。

43、CMC

Q:(广州-RA欣):有关物质用面积归一化法，做方法验证的时候线性需要做到什么范围呢？需要做0.05%-2.0%这种低浓度的水平还是需要0.05%-120%全部做进去？药典里面说面积归一化法不适用于微量杂质的检测,能不能理解为指不适用于有关物质的检测呢?

A:(上海-化药CMC注册-陈述增):覆盖限度低水平范围。最好别峰面积归一化法，可以用稀释后自身对照法。

44、辅料稳定性数据

Q：(燕语）：药用辅料只有3个月的稳定性研究数据可以受理吗？

A：（注册圈）：研究者需要评估3个月的稳定性研究数据能否支持你制定的产品有效期才能确定可否受理。

45、国际多中心临床流程

Q：（苏州 肿瘤生物制品 刘雅丽）：对于国际多中心临床试验，现在需要报告在中国开展并检测的临床试验患者SAE数据，用于美国DSUR递交，是否需要获得人遗办批准或者备案？

A：（注册圈）：理论上需要

46、备案类变更

Q：（北京RA）：现在境外生产化学药品备案类变更，根据《境外生产药品上市后备案类变更办理程序和要求(征求意见稿)》，药审中心在60个工作日完成事后审查，那么产品这种备案类变更必须要等60个工作日才能变更吗？

A：（注册圈）：备案公示后即可算变更完成，但如果药审中心在60个工作日完成事后审查，发现重大问题的，企业需要将已经销售的产品召回。

47、供应商变更

Q：（亚麻公爵）：如果疫苗研发过程中变更佐剂供应商，佐剂种类不变，一定要做非临床试验吗？

A：（注册圈）：评估变更佐剂供应商，变更前后生产工艺、质量特性和稳定性的比较研究足以证明可比，则无需对变更后疫苗实施非临床试验

48、BE备案

Q：（山东-注册-anne）：3类的口服制剂（需要做验证性临床的品种） 是不是必须先BE备案完成BE后 才能申请IND，然后完成验证性临床后申报生产？

A：（注册圈）：目前没有明确3类一定要先做生物等效性，根据每个公司的申报策略来，可以参考噁拉戈利片的申报，齐鲁未做BE直接报临床（CYHL2101050）；成都贝特在做生物等效性试验（CTR20220672）未见其申报临床。

49、BE备案

Q：（王冬生）：大家有没有做过新建车间申请BE备案的品种？这种在申请BE备案时需要提供药品生产许可证吗？

A：（注册圈）：BE备案没有要求提交生产许可证，但BE样品的生产必须在取得药品生产许可证的企业生产，过伦理时必须要提供生产许可证和GMP相关说明，否则伦理通不过。

50、稳定性研究

Q：（秋.冬）：已上市中药药学变更，放宽贮藏条件，稳定性验证，是需要提供几个月的加速和长期研究资料？

A：（注册圈）：放宽贮藏条件，稳定性验证考察时间至少需要考察到能支持拟将制订的有效期的时间。

51、稳定性研究

Q：新药报IND和NDA对于原料药跟制剂稳定性放置时间要求是咋样的？IND是提交审评资料时就需要3个月的加速还是保证在启动临床前能提交3个月的加速？NDA是必须要满足12个月的长期跟加速才能满足申报要求吗？（小程序）

A：（注册圈）：新药报IND 原料药跟制剂稳定性没有明确规定至少需要几个月，但稳定性应能支持临床试验周期，建议提交审评资料时就需要3个月的加速；NDA是长期12个月，加速6个月稳定性。

52、质量标准

Q：（雪）：通用DMF上的质量标准可以跟进口注册的质量标准不一样吗？比如通用DMF上的质量标准不含微生物限度，只做应客户需求增加微生物限度控制的说明，但在进口时申报的注册标准就包含微生物限度的要求，这样操作可以吗？

A：（注册圈）：理由充足，这样可以操作。

53、稳定性研究

Q：（Insider 庞）：原料药的起始物料回收套用，除和厂家物料对比质量研究，稳定性需要做对比吗？做多长时间，另外起始物料供应商需不需要写自己？

A：（注册圈）：稳定性需要做对比，稳定性考察时间至数据能支持原有效期。如果在工艺中写明起始物料回收套用，供应商不需要写自己。

54、注册变更

Q：（银萍）：已上市原料药包装规格可以新增吗？怎么操作？转入平台的登记信息，有一个”发起更新登记“是干啥的？

A：（注册圈）：可以新增，提交登记备案资料至登记平台。

55、IND

Q：请教一下：1、IND选用未登记的辅料，IND阶段需要提交哪些资料？

2、IND阶段，中试三批次生产场地和后续临床样品制备场地不同，IND阶段用什么方式，可以将2个场地都报上去？

A：（注册圈）：（1）需要提交能证明辅料安全、质量可控的资料，证明你选择的辅料可以安全使用，质量可控。

（2）提交变更生产场地资料，只能有一个生产场地，除非你将来NDA阶段两个生产场地都做验证、稳定性考察，然后生产场地都纳入生产企业。

56、注册变更

Q：(宛):要变更(or 新增)制剂中所用原料供应商，但是与制剂品质相关的关键理化性质 （如晶型、细微性等）与先前供应商"不"一致。若提供BE报告(自制品与参比品) 的前提下，可以按重大变更管理吗?

A：（注册圈）：首先应评估变更供应商前后 原料 关键质量属性对制剂质量与疗效一致性的影响，如评估需要做BE来确定变更前后疗效一致，则需要按重大变更管理。

57、药理毒理研究

Q：（湖北-生物制品：对于药用辅料备案，同一辅料液体剂型已完成备案（已做药理毒理研究），现在新增冻干粉，冻干粉备案的时候还需要进行药理毒理研究吗？

A：（注册圈）：得评估新增冻干粉用途后会有哪些安全性问题，原来的毒理学是否支持新用途。

58、旧品种复产策略

Q：（娄丽丽）：有一个2000年前批准的一个注射剂品种，现在想复生产，我们需要注意哪些事项呢？具体应该按照什么的思路进行研究呢？

A：（注册圈）：首先得重现处方工艺、质量标准，如按原工艺可以生产出注册标准的产品，则可以正常复产，如果不可以，则考虑进行变更。

59、年报

Q：（咕噜咕）：我们有一个品种年度报告周期内有重大变更，而且是连续的变更，就是一开始原液生产规模和生产线是A，然后报告周期内规模和生产线变成了B，又从B变为了C，那年度报告的支持性资料3.2.S.2.2和3.2.P.3.3要体现ABC三套工艺吗？怎么体现比较好（是一个章节写一套工艺然后每个章节交3份？还是把3套工艺写在一个章节里每个章节只交一份？又或者可以只体现最后一套工艺然后历史工艺体现在工艺开发S.2.6章节？ps:我们打算年度报告后过几个月再交补充申请的）

A：（注册圈）：年度报告需要体现ABC三套工艺，可以只体现最后一套工艺然后历史工艺体现在工艺开发S.2.6章节。

60、年报

Q：（Eileen萧）：2021年年报已经在3月通过申请人之窗的年报窗口进行提交，还需要按照新出的年报管理系统重新填报吗？

A：（注册圈）：建议照新出的年报管理系统重新填报。

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